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Patologia 02/07/2017

Patologia Geral

Patologia da doença de Chagas: história e desafios

Zilton A Andrade

Laboratório de Patologia Experimental, Centro de Pesquisa Gonçalo Moniz/Fiocruz

E-mail: zilton@cpqgm.fiocruz.br

 

Logo depois que Chagas em 1909 fez a descoberta do Trypanosoma cruzi e da doença que o mesmo causava, Gaspar Vianna, em 1911, fez o estudo da sua patologia, como um coroamento para o grande feito científico de Chagas. Os estudos que se seguiram com Magarinos Torres, Crowell, Jorg e Mazza fizeram com que os dados fundamentais da patologia da doença de Chagas já estivessem consolidados por volta da metade do século XX. Daí para cá as contribuições não cessaram, evidenciaram a grande complexidade da patogenia da doença, e vêm servindo como estímulo para o desenvolvimento da nossa ciência experimental.

O desenvolvimento histórico dos conhecimentos sobre a doença de Chagas apresenta um aspecto curioso. O interesse por cada uma das formas com que a doença se apresenta tem surgido separadamente no tempo, o que se deve a causas diversas. Parece que, em uma determinada época, o interesse concentra-se sobre uma fase ou forma clínica da doença. Este relato utiliza este fato para descrever brevemente os progressos no estudo da patologia da doença de Chagas, e procura mostrar os motivos desta concentração de interesse para diferentes formas clínicas em diferentes épocas.

 

Forma aguda da doença de Chagas

Podemos considerar um primeiro período, que vai de 1909 até fins da década de 1930, quando o interesse pelo estudo da doença esteve centrado na sua forma aguda. Embora tenha Carlos Chagas desde cedo começado a investigar diversas formas clínicas da doença, inclusive uma forma nervosa, as publicações que apareciam davam a impressão de que esta se concentrava na zona rural. A descrição do sinal do olho, ou sinal de Romaña (1935), bem como dos chagomas cutâneos e dos lipo-chagomas, facilitava o reconhecimento do caso e servia para ilustrar as várias publicações a partir da década de 1930. O estudo da miocardite difusa, com o seu agente causal no interior das fibras contráteis, já vinha acompanhado de interpretações patogenéticas. Quando o interesse pelo estudo da nova doença tinha inexplicavelmente diminuído entre os brasileiros, foram as seguidas publicações de casos agudos feitas pelo grupo de Mazza na Argentina que vieram trazer novo alento para a retomada dos estudos.

 

A forma crônica cardíaca

A partir de meados da década de 1930, e se estendendo pelos 30 anos seguintes, o interesse se concentrou na forma crônica cardíaca da doença. O grande fator motivador desta tendência foi a entrada do eletrocardiógrafo em uso cada vez mais comum nos hospitais e consultórios médicos, aliado à detecção progressiva de um número assustador de casos da cardiopatia crônica, mesmo entre a população urbana. A partir dos estudos de Francisco Laranja e colaboradores, os cardiologistas nas grandes cidades dos países da América, onde a doença é endêmica, se surpreenderam ao constatar uma patologia miocárdica crônica, progressiva e grave, que exibia um matiz variado de arritmias, isoladas ou conjugadas, como ainda não tinha sido visto em qualquer outra cardiopatia. A patologia cardíaca foi detalhadamente investigada em material de necropsias (Figura 1) e os achados observados foram correlacionados com as manifestações clínicas e eletrocardiográficas, aparecendo em destaque os fenômenos trombo-embólicos. A raridade com que os parasitos eram encontrados nas secções, ao contrário do que acontecia com a forma aguda, levantava discussões para o diagnóstico histopatológico e para a interpretação da patogenia.

 

Figura 1 –  Detalhe do coração de um cardiopata portador de doença de Chagas.

 

 

A forma digestiva

Por volta dos anos 1960 houve um surto de interesse para a forma digestiva da doença. A obtenção de antígenos purificados e bem padronizados, bem como a introdução de novas técnicas, melhoraram a sorologia a tal ponto que muitos passaram a ter mais confiança nos resultados da mesma. Daí foi um passo para se testar uma teoria mantida de longa data por médicos do Brasil Central, que trabalhavam numa área onde a doença de Chagas, o megaesôfago e o megacólon eram endêmicos: que os megas digestivos eram uma manifestação da doença de Chagas. Eles juntavam então às evidências clínicas e epidemiológicas os estudos sorológicos bem confiáveis, e viram que os portadores de megaesôfago e megacólon de fato exibiam sistematicamente uma sorologia positiva para o T. cruzi. Seguiram-se os estudos sobre patogenia, capitaneados por Fritz Köberle, de Ribeirão Preto, centrados na possibilidade de uma nova patologia que afetava, difusa e primordialmente, o sistema nervoso autônomo. Embora os postulados fundamentais desta teoria (que indicavam a doença de Chagas como uma doença do sistema nervoso autônomo, sendo a cardiopatia crônica, uma cardiopatia neurogênica) não tenham sido confirmados, os estudos anatômicos contribuíram decisivamente para o reconhecimento da forma digestiva da doença de Chagas, justamente pelos amplos debates que suscitaram.

 

A forma crônica indeterminada

Desde 1983, quando foi instalado o programa oficial de combate ao Triatoma infestans com inseticidas de ação residual nas moradias, estamos presenciando uma redução drástica da transmissão que se reflete no quase desaparecimento das formas agudas da infecção, numa baixa reatividade sorológica de escolares nas áreas endêmicas, e num decréscimo da morbidade e da mortalidade nas formas crônicas, como descrito por Dias e colaboradores. A forma indeterminada passou a ser hoje em dia a forma mais frequente de todas. Embora seja uma forma relativamente benigna, é surpreendente quão pouco ainda conhecemos sobre o significado e a patogenia desta forma da doença de Chagas. Por isso o seu estudo nestes tempos de controle da transmissão é uma prioridade para os interessados nos problemas da doença.

Na realidade, o interesse pela forma indeterminada da doença de Chagas surgiu desde os tempos iniciais dos estudos, quando foram encontrados indivíduos infectados, mas sem a doença. A idéia inicial era que eles fossem “cardíacos potenciais”, que viriam a morrer subitamente. Esta noção revelava a falta de um critério seguro para se separar a forma indeterminada dos chagásicos assintomáticos. Tal critério foi estabelecido pela Sociedade Brasileira de Medicina Tropical em seu encontro de 1985, o que veio a representar um progresso para os estudos longitudinais, clínicos e patológicos. Os estudos anatômicos têm revelado que os chagásicos assintomáticos, que vieram a morrer subitamente, pertenciam na realidade à forma crônica cardíaca da doença. Os verdadeiros portadores da forma indeterminada costumam apresentar apenas uma discreta miocardite focal ao exame microscópico. Os estudos experimentais têm revelado que tais focos de miocardite têm uma evolução cíclica, surgindo após estímulo parasitário, e se resolvendo por apoptose das células inflamatórias e re-absorção do excesso de matriz extracelular. Esta evolução pode ocorrer por tempo prolongado, sem maior repercussão sobre o paciente, desde que não ocorra uma, até agora imprevisível, mudança do padrão imunopatológico, como revisto por Andrade e colaboradores em 1997. A elucidação do significado da forma indeterminada e do mecanismo de sua transição para a forma crônica cardíaca constituem um dos grandes desafios para o estudo da patologia da doença de Chagas nos dias atuais.

 

 

Fase aguda da doença de Chagas

Tania Cremonini de Araujo-Jorge

Laboratório de Inovações em Terapias, Ensino e Bioprodutos, Instituto Oswaldo Cruz/Fiocruz

E-mail: taniaaj@ioc.fiocruz.br

 

 

Fase crônica da doença de Chagas

Joseli Lannes-Vieira

Laboratório de Biologia das Interações, Instituto Oswaldo Cruz/Fiocruz

E-mail: lannes@ioc.fiocruz.br

 

A doença de Chagas permanece como um grande problema de saúde nos países da América Latina, onde a OMS estima que haja aproximadamente 16-18 milhões de pacientes infectados, dos quais 25-35% desenvolverão alterações cardiovasculares na fase crônica da infecção. Carlos Chagas, Gaspar Vianna, Dias e Laranja, em seus trabalhos sobre a tripanossomíase americana apontaram a importância das alterações cardíacas derivadas da ação patogênica do Trypanosoma cruzi, na fase aguda e, sobretudo, na fase crônica da infecção, conforme revisto no texto de Rassi e Kropf.

Estudos ao longo dos últimos 80 anos confirmaram que a patologia da infecção chagásica crônica é principalmente caracterizada pela forma cardíaca, com cardiomiopatia dilatada associada à miocardite, fibrose e disfunção cardíaca. O emprego de métodos de avaliação funcional não-invasivos da cardiopatia chagásica é fundamental para o estudo de pacientes com suspeita de comprometimento funcional ou que exerçam atividade laborativa que requeira esforço físico demasiado ou contínuo.

Cerca de 10% dos indivíduos cronicamente infectados pelo T. cruzi desenvolvem a forma digestiva que pode resultar em mega-cólon e/ou mega-esôfago, que são frequentemente associadas à forma cardíaca, constituindo a forma crônica mista ou cardio-digestiva. A existência da forma nervosa da doença de Chagas é ainda controversa, contudo em pacientes portadores da infecção chagásicas e imunossuprimidos, por co-infecção ou tratamentos com drogas supressoras da resposta imune, a reativação se expressa frequentemente sob a forma de um meningoencefalite grave.

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Forma cardíaca

Aspectos anátomo-patológicos nas diferentes formas clínicas da infecção humana

Maria de Lourdes Higuchi

Instituto do Coração (InCor)

E-mail: anplourdes@incor.usp.br

 

Forma cardíaca aguda

Nos locais de porta de entrada (chagoma de inoculação) há uma tumefação local que histológicamente mostra presença de intensa reação inflamatória constituída por macrófagos, fibroblastos e linfócitos, além de proliferação vascular, congestão e edema principalmente no subcutâneo, representando nódulos de paniculite e reações granulomatosas com a presença de parasitas. Também podem ser observados focos de inflamação sem parasitas evidentes que são denominados chagomas metastáticos. Estudos pioneiros de Vianna mostram que enquanto a célula parasitada estava íntegra não havia reação inflamatória em torno. Os parasitas passam para o sangue e vão parasitar os diferentes órgãos onde formas amastigotas do mesmo podem ser encontradas nos cortes histológicos em quase todas as células: macrófagos, células endoteliais, fibras musculares lisas, cardíacas e esqueléticas, fibroblastos, etc. Os pacientes podem morrer na fase aguda devido a complicações diretas da infecção pelo parasita, pela miocardite, meningoencefalite ou ainda complicações secundárias tais como broncopneumonia. A complicação mais comum é a miocardite cuja lesão é caracterizada por intensa inflamação linfohistiocitária, edema dissociando as fibras que também mostram aspecto de miocitólise e edema, sendo os parasitas facilmente encontrados. O coração é flácido, congesto e moderadamente aumentado de volume, com aspecto de miocardite aguda.

Alterações semelhantes são encontradas nos músculos esqueléticos. No intestino e esôfago há parasitismo muscular e do plexo de Auerbach, além de infiltrado linfomononuclear ao longo dos plexos nervosos intramurais com destruição dos neurônios. No encéfalo também foram descritas lesões de inflamação com congestão, hemorragias perivasculares e infiltração linfocitária perivascular, com parasitismo em células da glia e macrófagos da meninge, e mais raramente em neurônios.

 

Forma cardíaca latente ou indeterminada

A grande maioria dos pacientes que são infectados pelo Trypanosoma cruzi não morre durante a fase aguda, que pode ser oligo ou assintomática. Cerca de 10 anos ou mais após a fase aguda, parte dos indivíduos passa a ter sintomas cardíacos ou digestivos, constituindo a fase crônica sintomática. Entretanto, a maioria dos pacientes não desenvolve sinais ou sintomas atribuíveis a fase crônica da doença de Chagas, indivíduos com a forma indeterminada. Estudos com biópsias miocárdicas realizados na década de 80 mostraram que em 15% dos indivíduos com a forma indeterminada da doença apresentam discreta inflamação no miocárdio, pequenos focos de agressão miocárdica, enquanto os pacientes sintomáticos mostram maior frequência e maior intensidade de miocardite em atividade.

 

Forma cardíaca crônica

É a forma mais importante da doença de Chagas pois responde por comprometimento cardíaco que leva a alterações do ritmo cardíaco, fenômenos tromboembólicos e insuficiência cardíaca congestiva. Histológicamente há frequentmente uma miocardite crônica intensa por células mononucleares, fibrosante, com grande hipertrofia de miocardiócitos, sendo infrequente o encontro de ninhos do T. cruzi. As características do coração variam de acordo com a causa de morte. Nos indivíduos que faleceram com morte súbita geralmente associada a arritmias e que não apresentavam insuficiência cardíaca congestiva, o coração pode ser pouco ou moderadamente aumentado de volume, enquanto que os que falecem com ICC apresentam corações bastante aumentados de volume, dilatados e com intensa hipertrofia. Nestes, é frequente a ocorrência de tromboses intracavitárias, mais frequentemente em aurícula direita e ponta do ventrículo esquerdo. A lesão considerada patognomônica da doença de Chagas é chamada de lesão da ponta, representada por afilamento da ponta onde há total ou parcial desaparecimento do miocárdio que se encontra substituído por fibrose, podendo estar associada a trombose mural (Figura 1).

 

Figura 1 – Corte sagital de coração de paciente chagásico que faleceu com insuficiência cardíaca congestiva, mostrando dilatação das cavidades ventriculares, afilamento da ponta do ventrículo esquerdo e do ventrículo direito, com trombose.

 

Estudos comparativos dos corações de pacientes falecidos subitamente ou com ICC mostraram lesões qualitativamente semelhantes, porem mais intensas no segundo grupo. Um dado interessante foi a presença de lesões granulomatosas em 50% dos casos do primeiro grupo e em apenas 11% do segundo grupo de corações. O coração dos pacientes que falecem com ICC apresenta forma arredonda, globosa, com vasos venosos congestos, câmaras cardíacas dilatadas, principalmente as do lado direito. É frequente a presença de nódulos esbranquiçados fibróticos ao longo das artérias coronárias, que foi denominado rosário coronariano e considerado inicialmente patognomônico da doença de Chagas. Posteriormente verificou-se que tal lesão pode ocorrer em outras doenças que cursam com cardiomegalia. Além do afilamento da ponta que pode levar a dilatação aneurismática, outras áreas de afilamento do miocárdio podem ocorrer, sendo uma das mais frequentes, a porção basal da parede póstero-lateral do ventrículo esquerdo (Figura 2).

 

Figura 2 –  Afilamento do miocárdio da região póstero-lateral e basal do ventrículo E, com substituição por fibrose. Frequente foco de arritmia cardíaca tipo taquicardia ventricular sustentada.

 

Estudos sobre a patogenia dessas lesões fibróticas localizadas, com afilamento da parede do miocárdio, levam na direção de mecanismo patogenético isquêmico, os quais serão detalhados mais à frente. Na fase crônica da doença de Chagas, a intensidade do infiltrado inflamatório não guarda relação com a presença e quantidade dos parasitas. O infiltrado tende a ser predominantemente linfocitário e multifocal, distribuído por todo o miocárdio e se acompanha de intensa fibrose que por vezes circunda fibras cardíacas isoladas. A presença de mastócitos também pode ser importante, e linfócitos agredindo fibras cardíacas não parasitadas sugere a existência de outros fatores que não o parasita induzindo a perpetuação da lesão inflamatória.

A cardiopatia crônica chagásica e o parasito no miocárdio

Tendo em vista a ausência ou a escassez do parasito no miocárdio, algumas teorias foram levantadas para explicar o desenvolvimento da cardiopatia crônica chagásica. Köberle, na década de 60, propôs que, assim como as alterações digestivas, as alterações cardíacas poderiam ser decorrentes de denervação neuronal parassimpática causada pelo T. cruzi levando a uma exacerbação da ação do sistema nervoso simpático. Nessa teoria, a inflamação miocárdica não teria papel importante no desenvolvimento da descompensação cardíaca.

Autoimunidade humoral e celular são teorias que predominaram na década de 70 onde a presença de um fator humoral descrito como fator EVI no soro de portadores da doença de Chagas que reagiria contra endocárdio, vasos e interstício de miocárdio e músculo esquelético de portadores da doença de Chagas crônicos. Entretanto, não foram detectadas imunoglobulinas em biópsias cardíacas de portadores da doença de Chagas cardiopatas, sugerindo que o fator EVI presente no soro não deve ter um papel patogenético direto de autoagressão. Anticorpos contra receptores muscarínicos e adrenérgicos miocárdicos presentes no soro de portadores da doença de Chagas são outra evidência de participação humoral na patogenia da doença de Chagas. Autoanticorpos contra receptores b adrenérgicos podem interferir com as atividades cardíacas e mecânicas da célula miocárdica. Linfócitos de animais infectados pelo T. cruzi apresentam citotoxicidade específica contra células miocárdicas de coelho. Antígenos comuns entre o T. cruzi e fibras cardíacas gerando linfócitos T autoreativos específicos foram encontrados tanto em animais com a doença experimentalmente induzida quanto em portadores da doença de Chagas. A teoria autoimune sugere que a miocardite na fase crônica da doença de Chagas perpetua-se independentemente da presença do parasita. Porém é difícil de explicar neste contexto a natureza multifocal da miocardite e a formação de fibrose em determinadas regiões como ápice e parede posterior do ventrículo esquerdo, na cardiopatia chagásica crônica. Estudo de autópsia mostrou que pacientes, mesmo na forma indeterminada, apresentavam focos de infiltrado inflamatório crônico no miocárdio.

A presença do T. cruzi na fase crônica em quantidade desproporcional a intensidade do infiltrado inflamatório foi enfatizada desde as descrições iniciais de Carlos Chagas. No entanto, com o uso de técnicas mais sensíveis para detecção tanto do DNA quanto de antígenos parasitários tem sido possível demonstrar com maior frequência e intensidade a presença do parasito em associação com a inflamação no miocárdio e em outros órgãos, na fase crônica da doença de Chagas. Antígenos do T. cruzi foram encontrados em 100% dos corações de portadores da doença de Chagas que faleceram com insuficiência cardíaca quando muitas amostras foram pesquisadas. Observou-se que não havia correlação direta entre intensidade de inflamação e quantidade de antígenos do parasita, mas houve associação positiva entre presença do antígeno parasitário e inflamação moderada ou intensa do miocárdio (Figura 3). Esses estudos sugerem que antígenos do parasito são um disparador da resposta inflamatória e que por uma provável alteração imunológica presente no hospedeiro, essa resposta agride também fibras cardíacas não infectadas. Estudos experimentais em camundongo apresentaram resultado semelhante.

 

Figura 3 – Coração de paciente chagásico falecido em ICC, mostrando foco de infiltrado inflamatório no miocárdio rodeando amastigotas e antígenos do T. cruzi detectados em marron pela técnica de imunoistoquímica.

 

Assim, parece que a presença do parasita no miocárdio acarreta ativação desbalanceada do sistema imunológico, com consequente autoagressão de fibras cardíacas normais. Uma forte evidência da importância do parasita na fase crônica da doença de Chagas ocorreu com a detecção de casos de reativação da doença secundária a imunodepressão. Pacientes aidéticos e portadores da doença de Chagas na fase crônica, mesmo na forma indeterminada, podem apresentar quadros clínicos de paniculite, miocardite ou meningoencefalite chagásica, muitas vezes fatais. Nesses casos o aspecto histológico das lesões é semelhante ao descrito na fase aguda da doença, com presença de numerosos ninhos parasitários, intensa inflamação e necrose (Figura 4).

 

Figura 4 – Paniculite em paciente chagásico crônico transplantado cardíaco apresentando numerosos macrófagos carregado de amastigotas do T. cruzi. Evidência de que o parasita na fase crônica encontra-se controlado pelo sistema imunológico do hospedeiro, e que a imunosupressão pode levar a uma quebra desse controle.

 

Posteriormente verificou-se que a reativação da doença de Chagas pode seguir-se a qualquer tipo de imunodepressão, como a que ocorre em casos de neoplasia maligna e particularmente no transplante. A reativação da doença de Chagas no paciente transplantado cardíaco devido a cardiopatia chagásica é um problema real e atual. Sua frequência varia de 0 a 20% dos pacientes nas séries mais atuais, porém raramente constitui causa de óbito. O diagnóstico de reativação da doença de Chagas é matéria controversa, sendo classicamente feito pela detecção direta do parasita no sangue ou tecido, associado ou não a quadro clínico de processo infeccioso agudo. No transplantado cardíaco é comum a ocorrência de nódulos de pele, onde se identifica processo inflamatório macrofágico com numerosos parasitas e também o surgimento de miocardite chagásica aguda. Essa última apresenta particular dificuldade diagnóstica para com a rejeição aguda celular, em biópsia endomiocárdicas. A miocardite chagásica e a rejeição aguda são muito semelhantes do ponto de vista histopatológico e a distinção entre as duas só pode ser feita pelo encontro de parasitas na primeira. Para tanto deve-se rotineiramente procurar ninhos parasitários em cortes histológicos sequenciais e pela imunohistoquímica antígenos do T. cruzi. Mais recentemente a técnica do PCR tem sido utilizada com esse propósito, com resultados promissores. A ocorrência de reativação da doença de Chagas em pacientes imunodeprimidos mostra que o parasita está presente na fase crônica da doença, mesmo na forma indeterminada, provavelmente em forma latente, sob constante vigilância imunológica. Durante a imunodepressão, a ruptura da vigilância imunológica acarretaria intensa proliferação do parasita e invasão tissular, de forma semelhante ao que ocorre na fase aguda. 

O parasita influenciando a resposta imunológica

Estudos experimentais e em humanos trazem fortes evidências de que o T. cruzi, da mesma forma que muitos outros agentes infecciosos parasitários, induz alterações no sistema imune do hospedeiro que permite a ele se evadir dos ataques imunológicos durante e após a entrada em suas células. Poucos linfócitos positivos para IL-2+ são observados em biópsias miocárdicas de portadores da doença de Chagas crônicos com ICC, interleucina esta essencial na ativação do sistema imunológico. A miocardite crônica chagásica tem predominância de células T CD8+ que por outro lado são as células que aumentam na presença de antígenos do T. cruzi sendo que o número de células T CD4+ permanece consistentemente baixo. Tais evidências sugerem ação imunodepressora do T. cruzi, que se confirma experimentalmente onde a administração de IL-2 restaurou a resposta imune em camundongos submetidos à infecção pelo T. cruzi. Também nesse contexto, observou -se que o controle da infecção experimental chagásica em camundongos é mediado por células T CD4+ e por resposta tipo Th2.

Alta correlação entre o número de células positivas para PDGF-A+ e de células positivas para PDGF-B está presente no miocárdio de pacientes com cardiopatia crônica chagásica. No entanto, não há correlação entre PDGF-A e TGF-b1; PDGF-A e GM-CSF, e PDGF-B e TGF-b1. GM-CSF e TGF-b1 são fatores importantes no controle da infecção pelo T. cruzi e estão presentes em pequena quantidade na cardiopatia crônica chagásica.

Estudos ainda não publicados que estamos desenvolvendo sugerem que outros microorganismos primitivos como clamídia e arquéias podem estar em simbiose com o T. cruzi, e esta situação particular poderia explicar a inflamação aumentada, inclusive de linfócitos contra fibras cardíacas não parasitadas, presente nos pacientes com cardiopatia chagásica.

O parasito e as alterações da microcirculação

A infecção de células endoteliais pelo T. cruzi favorece a aderência e agregação plaquetárias o que poderia ocasionar lesões da microcirculação. Estudo do coração na miocardiopatia chagásica crônica evidenciou dilatação da microcirculação e maior diâmetro das artérias coronárias epicárdicas, quando comparadas com a miocardiopatia dilatada idiopática. Estudos que realizamos sugerem que a patogenia da fibrose na miocardiopatia chagásica crônica é ao menos parcialmente de origem isquêmica, não por obstrução vascular, mas por disfunção do esfíncter arteriolar. A intensa vasodilatação pode levar a perda da pressão intravascular e a distribuição do suprimento sanguíneo nas regiões limítrofes de irrigação. Assim, locais como o ápice ventricular (entre as artérias interventricular anterior e interventricular posterior) e a região ínfero-lateral do ventrículo esquerdo (entre as artérias coronária direita e circunflexa) que mostram frequentemente parede miocárdica afilada e fibrótica podem estar com episódios frequentes de isquemia (Figura 5).

 

Figura 5 – Representação esquemática das áreas de isquemia em territórios limítrofes de dupla irrigação devido a episódios de vaso dilatação que poderiam explicar a fibrose localizada do feixe de condução, ponta do VE e VD, e parede posterior do VE.

 

Essa vasodilatação estaria associada à presença de substâncias vasodilatadoras, produzidas não só pelo parasita, mas também pelas células inflamatórias. Também alterações da perfusão miocárdica foram observadas em portadores da doença de Chagas com dor torácica, sem obstrução coronariana, sendo que a participação de um desbalanço no controle do sistema nervoso parassimpático é sugerida. Esta alteração na perfusão miocárdica pode explicar a maior fibrose observada com o uso da ressonância nuclear magnética nos portadores da doença de Chagas com insuficiência cardíaca ou arritmia ventricular, nas mesmas localizações observadas na necropsia: ápice do ventrículo esquerdo e regiões ínfero-laterais.

Papel das micropartículas na doença de Chagas: novos avanços e desafios

Pequenas vesículas revestidas por membrana foram implicadas na comunicação entre células humanas, incluindo corpos apoptóticos, microvesículas (também chamadas micropartículas) e exossomos. As micropartículas (MPs), geralmente entre 100 e 1000 μm, são geradas a partir de células por brotamento da membrana celular externa, quando a célula é exposta a estímulos protrombóticos e pró-inflamatórios, diferenciação celular e senescência. As MPs contêm moléculas bioativas que incluem uma variedade de estruturas de adesão, citocinas, receptores celulares, microRNA, etc.
Os exossomos são vesículas extracelulares que variam em tamanho de 30 a 100nm, são consideradas como vesículas para descarte de material celular, mas também parecem ter papel na comunicação intercelular, envolvendo tanto a fisiologia celular normal quanto as condições patológicas. Verificou-se que os exossomos contêm microDNA, RNA mensageiro, microRNA, etc. e que são funcionantes nas células receptoras. Além disso, é conhecido hoje que as proteínas e o RNA presentes nos exossomos são altamente regulados por vários estímulos que induzem a doença. Os exossomos podem induzir efeitos deletérios sobre o remodelamento cardíaco, estão em maior número na insuficiencia cardíaca, mas os exossomos também estão associados à cardioproteção. Por outro lado, microvesicles também podem ser produzidas e liberadas por microorganismos. Como já foi descrito, encontramos microorganismos em pacientes chagásicos, principalmente micoplasma, clamídia e arqueia. O estudo sugeriu que a forma com insuficiência cardíaca (IC) está relacionada à maior ativação do complemento, fibrose e miocardite linfocítica devido à presença de arqueias patogênicas, interação entre microorganismos e maior virulência. Na FI, o micoplasma e a clamídia não estão em simbiose e, juntamente com arqueias não-patogênicas eletron densas, levariam a uma menor ativação do complemento, menor degradação da miosina sem reação “auto-imune”.
Estudos em nosso laboratório mostraram que os soros de pacientes chagásicos com FI têm um aumento significativo do número de exossomos protetores, possivelmente removendo proteínas anormais, como metaloproteases de arqueias. Por outro lado, na forma crônica com IC, os exossomos protetores estão em número diminuído, mas existem exossomos derivados de arqueias que seriam relacionados ao desenvolvimento de complicações cardíacas, seja pela liberação de metaloprotease, aumentando a inflamação e causando vasodilatação da microcirculação, mas também diminuindo a formação de exossomos protetores.

OBSERVAÇÕES FINAIS

A cardiopatia chagásica parece ser um resultado de uma complexa evolução de infecção por Trypanosoma cruzi. A intensidade das lesões são em parte resultantes de lesões inflamatórias e isquêmicas. A existência de uma resposta imune desequilibrada do hospedeiro contra T. cruzi ou seus produtos, associado à hiperatividade do sistema beta adrenérgico pode induzir miocardite grave com fibrose. As áreas de fibrose mais ampla podem ser o resultado de baixa isquemia de perfusão sanguínea devido à dilatação da microcirculação em conseqüência da inflamação exacerbada que também afeta fibras miocárdicas não parasitadas. Nossa hipótese é que essa inflamação é decorrente da presença de outros microorganismos que não o T.cruzi (micoplasmas, clamídia e arqueia), e talvez trazidas para o miocardio por ele. As arqueias aumentam a inflamação apresentando antígenos aos linfócitos T CD8 +, o que pode levar à vasodilatação da microcirculação. A simbiose entre esses microorganismos leva à produção de micropartículas infecciosas que circulam, participando da patogênese da descompensação cardíaca. Assim, a ação terapêutica na doença de Chagas deve incluir uma eliminação simultânea desses diferentes microorganismos e não apenas T. cruzi.

 

A forma cardíaca da doença de Chagas – histórico

Anis Rassi

Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Goiás

E-mail: anisrassi@arh.com.br

 

Simone Petraglia Kropf

Casa de Oswaldo Cruz/Fiocruz

Email: simonek@coc.fiocruz.br

 

Carlos Chagas, em seus primeiros trabalhos sobre a nova tripanossomíase humana descoberta por ele em 1909  “história”, apontou a importância das alterações cardíacas derivadas da ação patogênica do Trypanosoma cruzi, na fase aguda e, sobretudo, na fase crônica da infecção. Os dados histopatológicos produzidos por Gaspar Vianna, também pesquisador do Instituto de Manguinhos, foram fundamentais para a caracterização destas alterações. Nas autópsias que realizou, Vianna localizou parasitos em grande número no interior das células cardíacas, de casos agudos, com intenso processo inflamatório em torno, após a ruptura da célula parasitada.

Ao apresentar, em 1910, a primeira sistematização detalhada do quadro clínico da doença para outro texto do segmento, Chagas designou a forma cardíaca como uma das formas da infecção crônica, a se expressar por arritmias ocasionadas pelas lesões do miocárdio pelo T. cruzi. Tal fenômeno, afirmou, era de “frequência impressionante e seguramente nunca observada” em outras cardiopatias. Seus sinais peculiares eram, segundo Chagas, certos distúrbios da excitabilidade, como as extra-sístoles e, em menor grau, perturbações na condução do estímulo, como o bloqueio cardíaco completo, publicado no artigo “Nova entidade morbida do homem” no Brasil Médico em 1910.

Em 1911, a relevância da forma cardíaca foi novamente destacada. Apesar da ênfase nos elementos tireoidianos que vinha marcando suas formulações – e que o levou a referir-se à nova tripanossomíase como “tireoidite parasitária”, Chagas observou que, em muitos casos, as irregularidades do ritmo cardíaco eram “o fenômeno mais facilmente apreciável, que primeiro fere a atenção do observador, salientando-se como elemento capital nos dados fornecidos pela semiótica física”, como publicado por Chagas em 1911 nas Memórias do Instituto Oswaldo Cruz.

Chagas salientava a gravidade do prognóstico desta forma clínica, que, numa frequência incomum, levava à morte repentina, por assistolia, indivíduos jovens, que muitas vezes aparentavam gozar de boa saúde. Este aspecto seria progressivamente valorizado como elemento de especificidade na definição da nova entidade nosológica e como evidência de seu impacto médico-social, pela perda de vitalidade que causava entre trabalhadores em plena idade produtiva, nas áreas rurais afetadas pela tripanossomíase.

Carlos Chagas é reconhecido como pioneiro na introdução da eletrocardiografia no Brasil, sendo de 1912 a primeira referência, em seus trabalhos, ao registro elétrico dos batimentos cardíacos. À época, o eletrocardiógrafo – inventado em 1901 pelo holandês William Einthoven – era de galvanômetro de corda, de difícil manejo, sobretudo no que diz respeito à estabilidade dos dispositivos para a obtenção dos traçados. Além disso, o registro se fazia em papel fotográfico.

Em 1916, em função de questionamentos a suas teses sobre os distúrbios endócrinos e neurológicos atribuídos à infecção pelo T. cruzi (particularmente à concepção da etiologia chagásica do bócio endêmico), Chagas procedeu a uma importante revisão de seus estudos. A partir de então, retrocederia no relevo conferido aos aspectos tireoidianos e reforçaria, progressivamente, os aspectos cardíacos. No contexto do debate nacionalista intensificado com a I Guerra Mundial, o chamado movimento sanitarista  – do qual Chagas era liderança, ao lado de Miguel Pereira, Belisário Penna e Monteiro Lobato – projetou na cena pública a importância social da endemia chagásica. Os prejuízos ao trabalho rural causados pela forma cardíaca eram um dos elementos a justificar as reivindicações pela intervenção do Estado em prol do saneamento rural do Brasil.

Em 1922, em parceria com Eurico Villela, Chagas publicou um extenso trabalho sobre a forma cardíaca da tripanossomíase americana, onde foram apresentados, detalhadamente, os principais sinais físicos do esgotamento progressivo do órgão (como os sinais de insuficiência cardíaca e o aumento no volume do coração, por exemplo), os sintomas subjetivos referidos pelos pacientes (como o “avexume” ou o “baticum”), a evolução dos processos patológicos e as experiências com drogas para tratamento das arritmias. Segundo os autores, a forma cardíaca deveria ser vista como “a característica clínica por excelência da tripanossomíase americana”; as arritmias características desta cardiopatia, afirmavam, constituíam elementos clínicos suficientemente individualizados para garantir o diagnóstico diferencial daquela entidade nosológica, bem como para “avaliar o índice endêmico da doença”, como descrito por Chagas e Villela.

Na conferência que proferiu em 1923 – ao fim da célebre polêmica  travada na Academia Nacional de Medicina em torno de seus trabalhos –, Chagas afirmou que, mesmo que se refutassem os enunciados relativos ao bócio e a outros aspectos de suas formulações, não se podia duvidar dos “sinais iniludíveis” que fundamentavam a tripanossomíase americana como entidade clínica real e específica. Mais uma vez, apontou a forma cardíaca como “o aspecto mais interessante e característico da tripanossomíase americana”, a fundamentar a especificidade clínica e a importância epidemiológica da doença.

Nos anos seguintes, e até o seu falecimento em 1934, Chagas prosseguiria em seus estudos sobre este aspecto da doença que leva seu nome. Um indício da importância deste caminho de pesquisa foi a trajetória de seu próprio filho Evandro, que se dedicou ao estudo clínico e eletrocardiográfico da cardiopatia chagásica, especialmente na fase aguda.

A idéia de que o estudo da forma cardíaca era a via preferencial para superar as dúvidas que cercavam a definição clínica e a dimensão geográfica da tripanossomíase americana foi expressa em revisão realizada pelo parasitologista inglês Warrington Yorke em 1937.

 

“There seems, on the whole, to be a prima facie case that American trypanosomiasis may actually be responsible for a good deal of the heart disease which is apparently so common in certain endemic areas in Brazil, Uruguay and the Argentine, and the cause of so many early deaths. […] If this should eventually prove to be the case, then American trypanosomiasis will indeed assume a pathological significance of the first magnitude. The subject is obviously one which urgently requires much further work”.

 

Esta diretriz foi justamente uma das dimensões do trabalho realizado, na década de 1940, no Centro de Estudos e Profilaxia da Moléstia de Chagas, posto do Instituto Oswaldo Cruz criado, em 1943, na cidade de Bambuí em Minas Gerais. Os avanços nesse sentido se deveram basicamente às pesquisas realizadas por Emmanuel Dias, discípulo de Chagas em Manguinhos e diretor do posto, Genard Nóbrega, do Hospital Evandro Chagas, e por Francisco Laranja, cardiologista com vasta experiência clínica e em eletrocardiografia. Na época, este era um campo que passava por expressivos aperfeiçoamentos técnicos, sobretudo em função da contribuição do norte-americano Frank Wilson, que estabeleceu as derivações precordiais múltiplas como procedimento a conferir maior precisão ao exame dos distúrbios elétricos do coração. A própria cardiologia vivia um importante processo de institucionalização como especialidade distinta no campo médico. Em 1943, foi fundada a Sociedade Brasileira de Cardiologia.

Realizando exames sistemáticos nos possíveis portadores da infecção chagásica em Bambuí e regiões vizinhas do oeste mineiro, Laranja, Dias e Nóbrega vieram a estabelecer um quadro eletrocardiográfico detalhado da cardiopatia chagásica crônica, individualizando-a como entidade clínica diante de outras cardiopatias e garantindo os meios para que ela fosse reconhecida não apenas por especialistas, mas pelos clínicos em geral.

Em 1945, foram apresentados os primeiros resultados deste estudo eletrocardiográfico, feito num universo diversificado em termos de faixa etária e de tempo de infecção. Dos 183 indivíduos classificados como casos crônicos (mediante teste sorológico ou xenodiagnóstico), 90 (49,2%) tiveram eletrocardiogramas que evidenciavam lesão no miocárdio. Tal trabalho, uma das principais referências da contribuição do posto de Bambuí ao estudo clínico da doença de Chagas, consolidava noção de que a forma cardíaca crônica constituía “a verdadeira expressão clínica da doença”. Mesmo a forma indeterminada, na qual se encontraram cerca de 50% dos doentes crônicos, foi então definida em referência à cardiopatia, na medida em que, segundo tais autores, os indivíduos assintomáticos apresentavam-se como “cardíacos potenciais”, que, a qualquer momento, poderiam ser surpreendidos pelos efeitos da ação do parasito sobre seu coração, como descrito por Dias, Laranja e Nóbrega.

Como sinais mais indicativos da cardiopatia chagásica crônica, Dias, Laranja e Nóbrega apontaram (i) os distúrbios da condução do estímulo e, além dos (ii) bloqueios aurículo-ventriculares (especialmente o bloqueio A-V total), destacaram a importância do (iii) bloqueio do ramo direito (BRD), cuja detecção se tornava possível graças às modernas técnicas eletrocardiográficas. Além destes, outro sinal que viria a ser apontado, mediante os estudos de Bambuí, como “evidência sugestiva” para o diagnóstico da cardiopatia chagásica crônica foram as (iv) extrassístoles ventriculares, já apontadas por Chagas como arritmia característica da tripanossomíase americana crônica.

À medida que aumentava o número de casos identificados pelo posto de Bambuí, consolidavam-se os conhecimentos sobre a forma cardíaca da doença de Chagas. Em 1948, em outro grande trabalho de revisão, baseado na análise de mais de 600 casos da doença, Laranja, Dias e Nóbrega forneceram novos dados sobre o quadro eletrocardiográfico específico desta cardiopatia – “um dos mais variados e curiosos que se encontra em cardiopatologia” –, apontando as manifestações clínicas relacionadas.

A realização de inquéritos entre indivíduos não previamente selecionados veio, por sua vez, reforçar os argumentos quanto à especificidade desta entidade clínica, mostrando que o padrão eletrocardiográfico dos casos estudados em Bambuí era encontrado em outros grupos de população em áreas endêmicas. Em 1947, Dias, Laranja e o médico mineiro José Pellegrino examinaram 312 indivíduos entre trabalhadores da Rede Mineira de Viação e suas famílias, comprovando, mediante os eletrocardiogramas, a alta prevalência dos sinais peculiares da cardiopatia chagásica crônica entre os que possuíam reação sorológica positiva para a infecção pelo T. cruzi. Este estudo, publicado em 1948, foi pioneiro por utilizar o método eletrocardiográfico como critério de investigação epidemiológica. O inquérito realizado, por Pellegrino e Borrotchin em 1948, entre pacientes do Hospital da Santa Casa de Misericórdia de Belo Horizonte também confirmou a importância da infecção chagásica como fator etiológico de problemas cardiovasculares em áreas com alta frequência de triatomíneos.

Além do argumento epidemiológico, outro argumento importante quanto à especificidade da cardiopatia chagásica foi a reprodução, por Pellegrino, em cães inoculados experimentalmente com o T. cruzi, de uma cardiopatia crônica com as mesmas características eletrocardiográficas, radiológicas e clínicas encontradas nos seres humanos. Ao mesmo tempo, os avanços produzidos, na época, nos métodos de diagnóstico sorológico, em especial na reação de fixação do complemento (reação de Guerreiro e Machado), facilitavam o reconhecimento dos casos de infecção crônica, corroborando os dados da pesquisa clínica.

Em decorrência deste conjunto de pesquisas, Laranja, Dias e Nóbrega declararam, em 1948, que a experiência adquirida em Bambuí permitia-lhes a convicção de que a tripanossomíase americana em sua fase crônica “encontra expressão clínica essencialmente em uma cardiopatia bem definida em seus caracteres anátomo-patológicos, clínicos, radiológicos e eletrocardiográficos, permitindo-lhes individualização segura”. Sintetizando a contribuição do posto de Bambuí, Laranja considerou-a o início de uma nova fase na “história acidentada” da doença de Chagas, em que o reconhecimento da cardiopatia chagásica crônica como “entidade clínica de realidade indiscutível” propiciou a superação do “ceticismo generalizado” que se impusera sobre o assunto depois da fase inicial da descoberta e dos primeiros estudos de Chagas e seus colaboradores, como descreveu Laranja em 1949. Os trabalhos de Laranja, Dias Nóbrega e Miranda seriam internacionalmente difundidos, em 1956, na prestigiosa revista norte-americana Circulation, em artigo que seria um dos mais citados da literatura sobre a doença de Chagas.

Na década de 1950, uma contribuição importante aos estudos sobre a cardiopatia chagásica foram os trabalhos do patologista austríaco Fritz Köberle, contratado em 1953 pela recém-criada Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Suas pesquisas contribuíram para explicar, em parte, a patogenia das alterações morfológicas e funcionais específicas da cardiopatia chagásica crônica. Segundo ele, tais alterações tinham como fator determinante um processo de desnervação ocasionado por lesões no sistema nervoso autônomo do coração, à semelhança do que encontrou em outros órgãos, principalmente o esôfago e o cólon.

A segunda metade do século XX foi bastante pródiga no avanço diagnóstico e terapêutico da cardiopatia chagásica crônica, que, pelo seu potencial de morbimortalidade, representa sério problema de saúde pública, e tem como manifestações três síndromes: (i) a arrítmica, (ii) a insuficiência cardíaca e (iii) a tromboembólica, que se apresentam isolada ou associadamente e cuja gradação depende do estádio evolutivo da moléstia. No geral, as síndromes de insuficiência cardíaca e do tromboembolismo comportam-se como as de outras miocardiopatias, porém, a arrítmica, por sua frequência, variedade, qualidade e gravidade, faz da cardiopatia chagásica crônica um modelo invulgar para investigação clínica, terapêutica, eletrocardiográfica, eletrofisiológica e prognóstica. Cansaço e dispnéia a esforços cada vez menores, palpitação, pré-síncope e síncope são sintomas que se fazem presentes nos cardiopatas chagásicos, cumprindo assinalar que há casos de cardiopatia (principalmente em seu estágio inicial) sem nenhum sintoma; nesses casos o diagnóstico é lembrado pelo encontro de alteração eletrocardiógrafica sugestiva da etiológica (como bloqueio de ramo direito, hemibloqueio anterior esquerdo, extrassistolia ventricular e bloqueio atrioventricular de 1º, 2º e 3º graus) e sujeito à confirmação pela realização de provas sorológicas diagnósticas. O tromboembolismo se faz tanto para a grande circulação (cérebro, membros, rins, baço etc.), como para a pequena circulação (pulmões).

Tal avanço se deu graças à introdução de métodos laboratoriais, à invenção de aparelhos e à síntese de produtos farmacêuticos para melhor e mais aprofundadamente examiná-la e tratar suas diferentes manifestações. Foram tantas e de tal valor que tornaram obsoletos recursos até então relativamente novos.

O próprio eletrocardiógrafo recebeu vários aperfeiçoamentos, como a inscrição direta em papel termo-sensível, redução do peso e do tamanho – a permitirem torná-lo portátil –, funcionamento a pilha – de grande utilidade em inquéritos populacionais de áreas rurais –, automoticidade etc.

A eletrocardiografia dinâmica (Holter) e o teste ergométrico (inicialmente empregado com vistas ao estudo da cardiopatia isquêmica) tornaram-se, a partir da década de 1970, peças invulgares para quantificar e qualificar as arritmias taqui e/ou bradicardizantes, sintomáticas e, principalmente, as assintomáticas, orientando com acerto o tratamento. Tais métodos são também de grande valor na avaliação terapêutica de drogas anti-arrítmicas e, na detecção de eventual efeito pró-arrítmico das mesmas, na avaliação do funcionamento de marca-passo cardíaco artificial implantado, na avaliação médico-trabalhista e na identificação de pacientes sob maior risco de morte súbita cardíaca.

Da mesma forma, o ecocardiograma que, do primitivo modo-M, em pouco tempo foi aperfeiçoado para bidimensional e, atualmente, dopller color, fornecendo dados da morfodinâmica cardíaca não suplantáveis por nenhum outro método não-invasivo de investigação. O ecocardiograma tornou-se mais valioso que o exame radiológico do coração ao permitir o estudo da contratilidade miocárdica, ao determinar com maior precisão os diâmetros das cavidades, ao informar o valor da fração de ejeção ventricular e por detectar aneurisma ventricular e trombose intra-cardíaca. Restou ao exame radiológico o diagnóstico de estase vascular pulmonar.

O diagnóstico laboratorial sorológico da fase crônica da doença de Chagas foi modificado. A reação de Guerreiro-Machado, introduzida em 1913, foi substituída por métodos simplificados, como hemaglutinação indireta, imunoflorescência indireta e ELISA, todos de sensibilidade e especificidade em torno de 98%. No diagnóstico parasitológico, o xenodiagnóstico ganhou modificações para aumentar sua sensibilidade, estando hoje melhor padronizado e podendo ser realizado pela técnica artificial ou indireta. Paralelamente, também o hemocultivo sofreu sensíveis avanços, permitindo obter-se uma sensibilidade diagnóstica até maior que a do xenodiagnóstico. Deve ser ressaltado que tanto o xenodiagnóstico como o hemocultivo são, fundamentalmente, exames realizados em laboratórios de pesquisa em pacientes submetidos a tratamento específico para avaliação dos resultados do mesmo.

Outro método, este semi-invasivo, de investigação da cardiopatia chagásica crônica, que passou a ser utilizado a partir de 1980, é representado pelo estudo eletrofisiológico intracardíaco, diagnóstico e terapêutico, realizado por meio de cateterismo, para estudo do sistema específico de condução, cujas indicações principais consistem em avaliação da função do nódulo sinusal, estudo dos bloqueios átrio e intra-ventriculares, diagnóstico diferencial entre taquicardia paroxística ventricular e taquicardia paroxística supraventricular com condução aberrante, reprodução de taquiarritmias malignas, localização de foco arritmogênico e ablação do mesmo transcateter utilizando corrente elétrica direta.

Sob o ponto de vista de tratamento medicamentoso também foi modelar o avanço. Diuréticos mercuriais cederam lugar, a partir da década de 1960, à furosemida e aos tiazídicos, mais potentes e menos tóxicos. Nos últimos anos, inibidores da enzima conversora da angiotensina, espironolactona, anti-adesivos plaquetários, anti-coagulantes e também betabloqueadores, incorporaram-se ao tratamento clínico da insuficiência cardíaca e do trombo-embolismo. Aqui, destaca-se também a introdução de novos anti-arrítmicos, especialmente da amiodarona, a partir da década de 1970, no tratamento das arritmias ventriculares, a melhorar sensivelmente o prognóstico da cardiopatia chagásica crônica.

Para as bradiarritmias, tristemente assistidas até então pelos cardiologistas e culminadas com a morte súbita, pela ineficácia do tratamento clínico, passou-se a contar a partir da década de 1960 com o recurso do marca-passo cardíaco artificial implantável (inicialmente, epimiocárdico, a exigir toracotomia e, depois, endocárdico por via transvenosa), que sofreu sucessivos aperfeiçoamentos com o correr dos anos. Tantos foram os aperfeiçoamentos, que, no jargão dos especialistas, diz-se que, antes, o portador de marca-passo tinha que adaptar-se a ele, ao passo que, hoje, é o marca-passo que se adapta às necessidades de quem o tem implantado; além disso, seu gerador é pequeno (3 cm de diâmetro e 0,5cm de espessura) e leve (10 g). Para as taquiarritmias ventriculares (taquicardia ventricular sustentada e fibrilação ventricular) outro recurso elétrico foi inventado, e utilizado a partir da década de 1990. Trata-se do cardioversor-desfibrilador implantável, que, conforme a programação, dispara um choque, praticamente não percebido pelo seu portador, face a uma taquicardia paroxística e, obrigatoriamente, durante uma fibrilação ventricular, ocasião em que o paciente se encontra inconsciente (síncope). Também ele, primitivamente, como o marca-passo, era de grandes proporções e pesado. Hoje, porém, suas dimensões e peso diminuíram muito, a ponto de permitirem implante transvenoso, e mais, apresentam também função de marca-passo, para tratar eventual bradiarritmia que, com relativa frequência se associa à taquiarritmia na cardiopatia chagásica crônica.

Para os casos terminais de cardiopatia chagásica crônica, principalmente de insuficiência cardíaca irredutível, o transplante cardíaco se apresenta como solução. Em seu histórico há dois períodos: (i) o primeiro, de 1967 (quando foi realizado por Christian Barnard) a 1980, e (ii) o segundo, após 1980, período em que novas drogas imunodepressoras foram incorporadas ao tratamento, melhorando, sensivelmente, o prognóstico. Data de 1985 a realização do primeiro transplante cardíaco em chagásico crônico, tendo sido feitos, até o presente, algumas centenas de casos em 57 hospitais credenciados, com resultados tão bons ou até melhores do que os efetuados por cardiopatia de outra etiologia. No contexto, há que considerar o T. cruzi, face ao uso de imunodepressores, que podem provocar reativação da infecção. Não há consenso sobre o uso profilático de tripanossomicida antes ou após a cirurgia. Somos de opinião, com base empírica, que deve ser realizada (no pré-operatório se as condições gerais do paciente o permitirem) ou, caso contrário, no pós-operatório imediato, usando benznidazol (5 mg/Kg/dia durante 60 dias).

Outro recurso para o tratamento de cardiopatia chagásica crônica grave foi recentemente adotado por um grupo de pesquisadores da Bahia, liderado por Ricardo Ribeiro dos Santos, que consistiu no implante de células-tronco de medula óssea do próprio paciente, com base em dados de literatura. Como os resultados iniciais deste estudo foram promissores, o Ministério da Saúde proporcionou um ensaio multicêntrico, nacional, duplo-cego, placebo-controlado, já em andamento, para averiguar o real valor do método. Serão incluídos 300 pacientes com cardiopatia chagásica crônica (classe funcional III e IV da NYHA), metade dos quais será tratada com células-tronco de medula óssea em injeção intra-coronária e a outra metade com placebo. Aguardemos o resultado.

Todos esses avanços diagnósticos e terapêuticos permitiram, gradativamente, a otimização da atenção ao chagásico, modificando o prognóstico da cardiopatia chagásica crônica na segunda metade do século XX, a favor de uma melhor qualidade e maior quantidade de vida.

Paralelamente a todas as conquistas semiotécnicas e terapêuticas observadas na segunda metade do século XX, ocorreu grande incremento do estudo da cardiopatia chagásica crônica sob todos seus aspectos, tornando-a assunto obrigatório e frequente em congressos médicos e reuniões afins, bem como a formação de núcleos de pesquisa em diversos centros, como: Ribeirão Preto (SP), Goiânia (GO), Belo Horizonte (MG), Uberaba (MG), São José do Rio Preto (SP), São Paulo (SP), Salvador (BA), Rio de Janeiro (RJ), Brasília (DF), Recife (PE), Uberlândia (MG), Campinas (SP).

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Cardiopatia – Avaliação Funcional

A forma cardíaca da doença de Chagas – Realidade atual e avaliação funcional

Manoel Otávio da Costa Rocha

Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais

E-mail: rochamoc@medicina.ufmg.br

 

Márcio Vinicius Lins Barros

Setor de Cardiologia, Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais

E-mail: marciovlbarros@uolcom.br

 

Vitor Tadeu Vaz Tostes

Centro de Tratamento Intensivo, Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais

 

Lucas Lodi Junqueira

Serviço de Cardiologia e Cirurgia Cardiovascular, Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais

 

Antônio Luiz Pinho Ribeiro

Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais

E-mail: tom@hc.ufmg.br

 

As miocardiopatias infecciosas, também chamadas de miocardites infecciosas podem ser causadas por uma gama de agentes (vírus, riquétsias, bactérias, fungos, protozoários e helmintos). A miocardite mais comum em todo o mundo é aquela causada pelo Trypanosoma cruzi, protozoário causador da doença de Chagas, endêmico em áreas rurais das Américas do Sul e Central. A doença de Chagas permanece como um grande problema de saúde nos países da América Latina, onde estima-se que haja aproximadamente 20 milhões de pacientes infectados, dos quais 25-35% desenvolverão alterações cardiovasculares. Sabe-se, ainda, que a disfunção ventricular esquerda representa o maior preditor de mortalidade na doença de Chagas e que a disfunção assintomática é, no mínimo, tão frequente quanto a sintomática.

A infecção inicial geralmente é assintomática, porém podem ocorrer manifestações na fase aguda, inclusive com acometimento cardíaco (miocardite aguda), sendo, porém, escassos os relatos de estudos por exames complementares nesta fase.

A fase crônica da doença de Chagas pode ser subdividida em forma crônica indeterminada e em formas crônicas ditas determinadas (cardíaca, digestiva, cardio-digestiva e nervosa). Cerca de 50% dos pacientes infectados em áreas endêmicas encontram-se na forma crônica indeterminada e, embora a característica principal destes pacientes seja a ausência de anormalidades clínicas, eletrocardiográficas e radiológicas significativas, têm-se observado alterações morfofuncionais cardíacas quando se utilizam métodos complementares mais sofisticados, tais como ergometria, eletrocardiografia dinâmica, provas autonômicas não-invasivas, ventriculografia radioisotópica e ecocardiografia, como revisto por Ribeiro e Rocha. Embora vários estudos longitudinais tenham demonstrado o bom prognóstico dos pacientes na forma crônica indeterminada, cerca de 2 a 5% destes pacientes evoluem para uma das outras formas crônicas da doença, geralmente com padrão benigno, eventualmente progredindo para formas graves e potencialmente letais. Estima-se que, dentro de 5 a 10 anos, cerca de 30% desses pacientes evoluam para cardiopatia crônica. Além disso, tem-se relatado a presença de morte súbita em chagásicos como a primeira manifestação clínica da doença. Portanto, a identificação de marcadores precoces de dano miocárdico na doença de Chagas é importante na estratificação de risco, para que se possam estabelecer condutas individualizadas, melhorar a qualidade de vida e longevidade nesses pacientes, como proposto por Rocha e colaboradores (Figura 1).

 

Figura 1

 

Métodos de avaliação funcional não-invasivos da cardiopatia chagásica

As técnicas não-invasivas de propedêutica complementar cardiovascular encontram-se disponíveis, em nosso país, na maior parte das cidades de porte médio, tendo sido incorporadas à abordagem dos pacientes com miocardiopatia em ambulatórios de referência, centros de pesquisa e, em alguns casos especiais, pelo Sistema Único de Saúde e pela Previdência Social. Constituem técnicas de grande importância na avaliação clínica evolutiva, terapêutica, médico-trabalhista e prognóstica.

A relevância das informações, que podem ser obtidas pelo emprego de teste ergométrico, eletrocardiografias convencional e dinâmica (Holter), ecocardiografia, cintilografia miocárdica e ressonância magnética torna necessária a divulgação das características fundamentais dos métodos principais, os parâmetros que podem ser analisados e sua indicação na avaliação das miocardiopatias infecciosas, como da cardiopatia chagásica crônica. Por outro lado, torna sua utilização mais frequente uma necessidade concreta, quando se pretende aferir adequadamente um número significativo de cardiopatas, especialmente aqueles sintomáticos, com suspeita de comprometimento funcional ou que exerçam atividade laborativa que requeira esforço físico demasiado ou contínuo.

 

Eletrocardiografia convencional

O eletrocardiograma é método mais sensível e específico no diagnóstico do acometimento miocárdico na doença de Chagas do que outros meios de avaliação de acesso fácil, como a anamnese, o exame físico e a radiografia do tórax. Entretanto, a sensibilidade do método na detecção do dano miocárdico não é elevada. A ausência de alterações eletrocardiográficas não é indicador fidedigno da ausência de acometimento cardíaco. Quando estudados por métodos propedêuticos mais sofisticados, proporção variável dos pacientes com eletrocardiograma normal mostra alterações estruturais ou funcionais do coração. Adicionalmente, entre 20 e 50% desses pacientes desenvolverão alteração eletrocardiográfica sugestiva de cardiopatia chagásica quando acompanhados por cerca de 10 anos. Independentemente destas considerações, entretanto, o prognóstico a médio prazo do chagásico com eletrocardiograma normal é excelente: em um estudo longitudinal com seguimento de sete anos, em uma comunidade rural, Maguire e colaboradores não encon­traram diferenças com relação à mortalidade entre indivíduos com ECG normal soropositivos e soronegativos.

Embora existam algumas alterações eletrocardiográficas mais sugestivas de que o acometimento cardíaco seja, em determinado caso, secundário à etiologia chagásica, quase todas as anormalidades eletrocardiográficas existentes podem ser encontradas, com predominância das anormalidades da formação e condução do ritmo cardíaco, como descrito por Rosembaum e Alvarez. A combinação de alterações eletrocardiográficas diferentes em um mesmo traçado pode ocorrer, sendo mais frequente naqueles com cardiopatia mais avançada e de pior prognóstico. Na vigência de cardiopatia hipertensiva ou de outra etiologia, alterações eletrocardiográficas características destas condições podem se superpor àquelas típicas da cardiopatia chagásica. Alterações eletrocardiográficas sugestivas de dano miocárdico pelo T. cruzi ocorrem também em outros processos patológicos, de modo que o eletrocardiograma não é, em absoluto, método com alta especificidade na detecção da cardiopatia chagásica.

O bloqueio do ramo direito do feixe de His, completo ou incompleto, é o distúrbio de condução mais frequente na cardiopatia chagásica, sendo encontrado em 10 a 50% dos pacientes infectados, dependendo da casuítica estudada. Frequentemente está associado ao bloqueio do fascículo ântero-superior do ramo esquerdo do feixe de His (hemibloqueio anterior esquerdo), combinação característica do chagásico cardiopata. Outras vezes, se associa ao bloqueio ínfero-posterior esquerdo (hemibloqueio posterior esquerdo), a bloqueios atrioventriculares incompletos, a extra-sístoles ventriculares ou a outras alterações menos frequentes. Por motivos não completamente esclarecidos, o bloqueio de ramo esquerdo é pelo menos 10 vezes menos frequente do que o bloqueio de ramo direito na doença de Chagas.

A duração do complexo QRS se relaciona de forma direta com as dimensões do ventrículo esquerdo e, inversamente, com a função sistólica do VE, de forma que chagásicos com distúrbios de condução intraventricular apresentam, com maior frequência, depressão da função ventricular esquerda, como mostrado por Ribeiro e colaboradores. Adicionalmente, sabe-se que a presença de bloqueios intraventriculares, em especial do ramo direito, aumenta significativamente o risco de evolução fatal entre os infectados, como descrito por Maguire e colaboradores. Não existem dados, porém, que informem se a presença de bloqueios intraventriculares constitua num fator prognóstico independente da função ventricular na evolução da cardiopatia chagásica.

A extra-sistolia ventricular é também achado muito frequente na cardiopatia chagásica, acometendo 6 a 55% dos indivíduos sorologicamente positivos. Caracteristicamente, as extra-sístoles são frequentes, polimorfas e complexas, sendo que, ocasionalmente, formas repetidas (pares) ou sustentadas (taquicardia ventricular) de arritmia ventricular são registradas em curtos traçados de rotina. O caráter paroxístico da arritmia faz com que o eletrocardiograma convencional não seja o método ideal para sua detecção. Assim, quando pacientes com alterações no eletrocardiograma em repouso e insuficiência cardíaca são estudados através da eletrocardiografia dinâmica, extra-sístoles ventriculares são encontradas em 99% dos casos, sendo que em 87% são encontradas extra-sístoles multiformes ou formas repetidas, como descrito por Carrasco e colaboradores.

As arritmias ventriculares são mais frequentes, complexas e sustentadas nos pacientes com pior função ventricular esquerda. A presença de extra-sístoles complexas no ECG se relaciona a risco aumentado de evolução fatal, como descrito por Maguire e colaboradores. Adicionalmente, Casado e colaboradores mostraram que pacientes com bloqueios intraventriculares e arritmia ventricular no ECG são os que apresentam maior dilatação ventricular esquerda e depressão mais acentuada da contratibilidade cardíaca. Guerrero e colaboradores descreveram que em populações de chagásicos com função ventricular deprimida ao ecocardiograma, a presença de extra-sistolia ventricular complexa constitui preditor independente do risco de evolução para o óbito.

No acompanhamento do tratamento das arritmias ventriculares, o eletrocardiograma é útil principalmente para a monitorização dos efeitos eletrofisiológicos do uso de drogas anti-arrítmicas. Podem ocorrer prolongamento do intervalo PR, alargamento do complexo QRS, bloqueios atrioventriculares e intraventriculares e prolongamento do intervalo QTc. Este último efeito está relacionado à síndrome do QT prolongado e arritmias ventriculares potencialmente fatais, como a taquicardia ventricular do tipo “torsade de pointes”. O desaparecimento de extra-sístoles ventriculares em um ECG de rotina realizado após o uso de anti-arrítmicos não é evidência suficiente de que a droga foi capaz de suprimir a arritmia, devido ao caráter paroxístico das arritmias ventriculares.

O acometimento do nó sinusal pela cardiopatia chagásica foi postulado inicialmente por Brasil ao descrever a ausência de resposta do nó sinusal a estímulos físicos ou farmacológicos em 19% dos chagásicos estudados. Posteriormente, demonstrou-se o acometimento estrutural e funcional do nó sinusal em elevada proporção dos pacientes com doença de Chagas. Entretanto, apenas uma minoria apresenta manifestações de disfunção sinusal ao ECG de superfície (1 a 16% dos pacientes). As principais manifestações eletrocardiográficas da disfunção do nó sinusal são (i) a bradicardia sinusal, especialmente se a frequência sinusal é menor que 40 bpm, (ii) a parada sinusal, (iii) o bloqueio sinoatrial de 2º grau e a (iv) existência de ritmos de suplência que denotem a inibição do marca-passo sinusal normal: os ritmos juncionais e idioventricular acelerado.

O acometimento do sistema de condução se estende ao nó atrioventricular, ao feixe de His e a seus ramos. Embora as alterações funcionais do nó AV ao estudo eletrofisiológico invasivo estejam presentes em grande número dos cardiopatas, a maioria dos bloqueios atrioventriculares (BAV) ocorre por lesão distal ao tronco do feixe de His. Podem ocorrer BAVs de (i) primeiro grau, (ii) segundo grau (tipos I, II, 2:1 ou avançado) e (iii) terceiro grau ou completo. BAVs de primeiro e segundo podem se associar, entre outras alterações eletrocardiográficas, aos distúrbios da condução intraventricular. Quando concomitantes ao bloqueio completo do ramo direito associado a um hemibloqueio esquerdo, denotam geralmente lesão avançada e difusa do sistema de condução e, provavelmente, maior probabilidade de evolução para o bloqueio completo. No BAVT, os ventrículos são despolarizados por marca-passos subsidiários, geralmente localizados distalmente à divisão do feixe de His, gerando ritmos idioventriculares lentos (frequência menor que 40 bpm) e complexos QRS alargados.

A fibrilação atrial é a arritmia supraventricular mais frequente entre os chagásicos, sendo encontrada em 4 a 12% dos traçados eletrocardiográficos. Na maioria das vezes, a fibrilação atrial se apresenta sob a forma crônica, estando associada a pronunciado dano miocárdico, acometimento difuso do sistema de condução, arritmias ventriculares e, consequentemente, a um prognóstico sombrio, como inicialmente descrito por Rosenbaum e Alvarez e Dias e Kloetzel, sendo negativamente relacionada à sobrevida, independentemente de outras variáveis, em modelo de regressão múltipla, como mostrado por Espinosa e colaboradores. As extra-sístoles supraventriculares são menos frequentes e importantes do que as ventriculares, ocorrendo entre 1,5 e 12% dos chagásicos.

Outras alterações significativas encontradas na cardiopatia chagásica incluem as (i) zonas eletricamente inativas (simulando infarto agudo do miocárdio), (ii) a baixa voltagem periférica e (iii) as alterações primárias da onda T. Embora sabidamente frequentes, a prevalência dessas alterações varia muito entre as diversas séries, em parte pela utilização de critérios diagnósticos diferentes. As zonas eletricamente inativas e as alterações da repolarização foram relacionadas à pior função ventricular esquerda, sendo que Salles e colabordores relataram aumento de risco de morte em três vezes e de morte súbita em seis vezes na presença de eixo de onda T anormal, mesmo após correção para covariáveis como a fração de ejeção do ventrículo esquerdo. O aumento da dispersão do intervalo QT também foi associado à disfunção ventricular esquerda e ao risco aumentado de morte por Salles e colaboradores.

 

Ergometria

Portadores da doença de Chagas sem alterações clínicas, radiológicas e eletrocardiográficas podem apresentar parâmetros anormais em sua avaliação ergométrica. Estudos em pacientes com eletrocardiograma e estudo radiológico do tórax normais têm revelado respostas pressórica e cronotrópica anormais, assim como arritmias ventriculares durante o esforço, como descrito por Gallo Jr. e colaboradores, Marins e colaboradores e Ribeiro e colaboradores.

O teste ergométrico permite a quantificação da capacidade de esforço dos indivíduos, além de fornecer informações sobre o comportamento do ritmo cardíaco durante a atividade física. Indubitavelmente, é método de fundamental importância na avaliação da capacidade laborativa dos chagásicos, devendo ser utilizado como parâmetro para estabelecimento de critérios de admissão no trabalho e aposentadoria, principalmente naqueles que apresentam evidências clínicas ou eletrocardiográficas de comprometimento cardíaco. Preconiza-se seu uso roteiro naqueles indivíduos que pretendam exercer atividades de alto risco, como trabalho físico pesado ou profissões que coloquem em risco da vida de terceiros, como motoristas, pilotos, etc como proposto por Rocha.

Embora vários estudos tenham mostrado que alterações como respostas pressórica e cronotrópica anormais, baixas taxas de consumo de oxigênio corporal e arritmias ventriculares relacionadas com o esforço sejam prevalentes na avaliação de chagásicos cardiopatas, como mostrado por Faria e Molina e colaboradores, não se encontrou correlação direta entre o grau de disfunção ventricular e tais anormalidades, como publicado por Tostes. Sugere-se que a resposta orgânica ao esforço em pacientes com cardiopatia chagásica sofra influências de outros fatores, além da função ventricular esquerda. A denervação autonômica e as lesões estruturais e funcionais no sistema de condução e geração de estímulos podem estar relacionadas com as respostas hemodinâmicas anormais ao esforço.

O esforço pode provocar arritmias cardíacas supraventriculares e ventriculares, tanto em cardiopatas quanto em indivíduos com o sistema cardiovascular normal. O aumento do tônus adrenérgico e a modulação do tônus parassimpático determinam alterações eletrofisiológicas que favorecem o estabelecimento de importantes mecanismos arritmogênicos, tais como: (i) aumento do automatismo, (ii) potenciais tardios e (iii) circuitos de reentrada, como mostrado por Podrid e colaboradores.

Os cardiopatas chagásicos, por apresentarem áreas focais de fibrose entremeadas a miofibrilas íntegras, possuem vasto substrato anatômico para os distúrbios do ritmo cardíaco, sendo particularmente susceptíveis aos mecanismos arritmogênicos desencadeados pelo esforço, como mostrado por Rassi e colaboradores. As arritmias ventriculares estão entre as anormalidades mais prevalentes na avaliação ergométrica dos portadores da doença de Chagas e a maioria dos estudos, incluindo os de Faria e Molina colaboradores, associa o achado de arritmias ventriculares complexas durante o esforço com a presença de disfunção ventricular ou de arritmia ventricular no traçado eletrocardiográfico de repouso. A presença de taquicardia ventricular ao esforço constitui preditor independente do risco de morte na cardiopatia chagásica, como mostrado por Paola e colaboradores.

A ergometria pode ser utilizada como método de avaliação terapêutica tanto em pacientes com insuficiência cardíaca quanto naqueles que se submetem a terapia antiarrítmica.

Sabe-se que a capacidade funcional tem grande importância prognóstica em chagásicos. Mady e colabordores demonstraram sobrevida de 97% nos pacientes em classe funcional II, de 58% naqueles em classe funcional III e de 16% naqueles em classe funcional IV, categorizados de acordo com os critérios da New York Heart Association.

 

Eletrocardiografia ambulatorial (Holter)

Na cardiopatia chagásica, o ECG ambulatorial tem sido utilizado primariamente para avaliação das arritmias cardíacas com objetivos (i) diagnósticos, (ii) prognósticos e (iii) terapêuticos.

Uma das principais utilizações do ECG ambulatorial é o diagnóstico de arritmias cardíacas em pacientes com sintomas cardiovasculares inexplicados, especialmente aqueles atribuídos a arritmias: palpitações, tonteiras e síncopes. Embora o método seja de grande valor em muitos destes pacientes, existem várias limitações a sua utilização com este objetivo. Para que se atribua um sintoma a uma determinada alteração do ritmo, é necessário que se faça a correlação temporal entre o sintoma apresentado, anotado no diário pelo paciente com ou sem utilização do marcador de eventos do gravador, e a presença de arritmias significativas no traçado eletrocardiográfico simultâneo.

Como os sintomas geralmente são ocasionais, na maioria dos exames os pacientes não apresentam a manifestação durante a gravação. Entre aqueles que apresentam os sintomas durante o exame, pelo menos a metade não mostra alterações eletrocardiográficas simultâneas. Assim, em apenas cerca de um quarto dos pacientes sintomáticos, o método revelará uma arritmia causadora da manifestação. Por outro lado, a ausência da arritmia ao traçado eletrocardiográfico em paciente que apresentou sintomas durante o registro, auxilia na sua exclusão como causa do sintoma em questão.

Entre os pacientes que, apesar de sintomáticos, não apresentam sintomas durante a gravação, arritmias silenciosas são encontradas em 4 a 30% dos casos. Não se conhece o valor diagnóstico da presença destas arritmias silenciosas nestes pacientes. É possível que o limiar de percepção destes sintomas varie e que, em determinadas situações, o evento arrítmico provoque sintomas e que, em outras, seja silencioso. Entretanto, algumas arritmias silenciosas podem ter valor prognóstico e indicar a necessidade de medidas terapêuticas, como taquicardias ventriculares sustentadas e bloqueios atriventriculares completos com escapes ventriculares lentos.

Não existem trabalhos estimando o valor diagnóstico do ECG ambulatorial especificamente em pacientes sintomáticos com doença de Chagas, embora nossa experiência pessoal confirme as afirmativas acima. Entretanto, o método pode ser utilizado para se diagnosticar precocemente o dano miocárdico em chagásicos sem cardiopatia aparente, revelando frequência aumentada de ectopia ventricular quando comparada a controles normais, conforme estudos de Almeida e colaboradores, Marins e colaboradores, Rassi Jr. e colaboradores, Ribeiro e colaboradores.

A utilização do ECG ambulatorial na avaliação prognóstica tem valor estabelecido em pacientes após infarto agudo do miocárdio e com miocardiopatia hipertrófica, em que a detecção de extra-sístoles ventriculares frequentes, polimorfas e de formas repetidas, como pares e episódios de taquicardia ventricular, se relacionam à mortalidade aumentada. Na cardiopatia chagásica, a presença de arritmias ventriculares complexas e/ou sustentadas é mais frequente naqueles pacientes com dano miocárdico mais pronunciado, como mostrado por Carrasco e colaboradores, sendo marcadora independente de risco aumentado de morte naqueles com depressão da função ventricular, como descrito por Guerrero e colaboradores.

Entretanto, como não se conhece o valor do tratamento anti-arrítmico nestas situações, o método não tem indicação universal nos chagásicos cardiopatas assintomáticos, já que existem outros indicadores prognósticos, clínicos ou através de métodos complementares mais simples, de acesso mais fácil e custo menor.

Nos pacientes submetidos a intervenções terapêuticas, como a utilização de anti-arrítmico para arritmia supraventricular ou ventricular, o ECG ambulatorial pode ser utilizado para controle da eficácia terapêutica, desde que se considere o já citado fenômeno da variabilidade espontânea. No tratamento da arritmia ventricular, considera-se que o tratamento está sendo eficaz quando há redução de 60 a 80% na frequência de extra-sístoles ventriculares e supressão completa das formas repetitivas. No paciente com marca-passo cardíaco, indicado para tratamento de bloqueio atrioventricular ou doença do nó sinusal, gravadores especiais podem ser usados para a detecção de disfunção do marca-passo e na avaliação da resposta do ritmo intrínseco ao esforço e ao estresse habitual diário do paciente.

 

Provas autonômicas

A existência de acometimento do sistema nervoso autônomo (SNA) na doença de Chagas foi postulada já por Carlos Chagas, em 1913, sendo que atribui-se a Möckenberg, em 1924 (apud Köberle 1958), a primeira descrição de lesões em gânglios e fibras nervosas autonômicas cardíacas, durante infecção experimental em cães. Mas foi Fritz Köberle, em estudos anatomopatológicos fundamentais realizados nas déca­das de 1950 e 1960, que demonstraram a existência de comprometimento importante do sistema nervoso autônomo na doença de Chagas, em especial do parassimpático. Já no final da década de 60, estudos do grupo de Amorim, Marin-Neto, Gallo Junior, Manço e colaboradores, em Ribeirão Preto, confirmaram a existência de acometimento funcional da SNA na cardiopatia chagásica. Desde então, muito se tem escrito sobre o possível papel da disfunção autonômica na doença de Chagas. As seções abaixo sumariam o estado atual da literatura.

A maioria dos estudos de avaliação da função autonômica indica que a disfunção é predominantemente parassimpática. Assim, cardiopatas chagásicos, mesmo sem insuficiência cardíaca, frequentemente apresentam resposta anormal à inibição farmacológica ou reflexa do vago, manifesta por ausência de taquicardia sinusal após administração de atropina ou durante a fase dois da manobra de Valsalva. Esses pacientes também falham em desenvolver bradicardia quando submetidos à estimulação vagal reflexa por métodos fisiológicos (fase quatro da manobra de Valsalva, imersão facial em água) ou farmacológicos, infusão endovenosa de metaraminol e fenilefrina, segundo Amorim e colaboradores, Manço e colaboradores e Amorim e colaboradores. Mesmo pacientes com resposta normal à atropina e à manobra de Valsalva apresentavam resposta anormal quando submetidos à avaliação da sensibilidade barorreflexa, como mostrado por Junqueira e colaboradores. Foi demonstrado, ainda, que ocorria redução da arritmia sinusal respiratória, um índice de atividade vagal, durante a respiração profunda, com volume corrente e frequência respiratória padronizadas, descrito por Marin-Neto e colaboradores e Ribeiro e colaboradores. Em traçados de Holter de 24 horas, foi observada diminuição significativa da potência espectral de variabilidade cronotrópica noturna e matutina, tanto dos componentes de baixa como de alta frequência, mostrado por Emdim e colaboradores, além de redução de índices vagais da variabilidade da frequência cardíaca no domínio do tempo e ao mapa de retorno tridimensional, um novo método não-linear, conforme utilizado em doença de Chagas por Ribeiro e colaboradores.

Todos estes dados mostram que muitos portadores da doença de Chagas são privados da ação vagal inibitória tônica sobre o nodo sinusal, presente em indivíduos normais, além de não apresentarem mecanismo bradi­cardizante rápido, vago-dependente, responsável pela modulação reflexa rápida às elevações transitórias da pressão arterial, encontradas em condições fisiológicas e patológicas, como descrito por Amorim e Marin-Neto.

A existência de comprometimento do sistema nervoso simpático, cardíaco e vascular, entretanto, ainda é motivo de controvérsia. Os autores da escola de Córdoba, como revisto por Iosa, encontraram, baseados em provas funcionais autonômicas, evidências significativas de acometimento simpático, com menor aumento da norepinefrina circulante em relação a pacientes com insuficiência cardíaca de outras etiologias e ausência de aumento do componente espectral de baixa frequência, à análise da VFC, durante teste postural ativo e esforço isométrico, sugerindo acometi­mento simpático. Utilizando-se da prova de inclinação corporal passiva, Marin-Neto e colaboradores também encontraram evidên­cias de comprometimento do sistema simpático cardíaco. Entretanto, os autores do grupo de Ribeirão Preto não encontraram alterações significativas na resposta simpática ao esforço, como mostrado por Gallo e colaboradores, nem no controle autonômico vascular, não tendo documentado alteração significativa da resposta pressórica a manobras como o esforço isométrico ou ao teste da inclina­ção passiva, descritos por Marin-Neto e colaboradores. Deste modo, a importância e gravidade da disfunção simpática ainda é objeto de controvérsia.

Quando se estudam pacientes com diversas formas da doença de Chagas, reconhece-se que, na maioria das vezes, os índices autonômicos se alteram gradualmente, à medida que se agrava a cardiopatia. Assim, as alterações dos parâmetros funcionais autonômicos, encontra­dos na forma indeterminada ou na ausência de cardiopatia, são, quase sempre, menos intensas do que as encontradas em pacientes com cardiopatia evidente, sendo mais pronunciadas naqueles com insuficiência cardíaca e formas cardiodigestiva (link para outro segmento), como descrito por Iosa e Marin-Neto e colaboradores. Entretanto, trabalhos do nosso grupo mostraram que há disfunção vagal significativa mesmo em pacientes sem cardiopatia aparente, indicando também que a disautonomia é independente da deterioração da função ventricular esquerda, como publicado por Ribeiro e colaboradores e Oliveira.

Embora o mecanismo da disfunção autonômica não tenha sido esclarecido, evidências derivadas de correlações anatomopatológicas, descritas por Amorim e colaboradores, e experimentais, mostradas por Junqueira e colaboradores, indicam que, em fração substancial dos casos, a alteração do controle vagal sobre o coração está relacionada à presença de lesões morfológicas do sistema nervoso autônomo parassimpático intracardíaco. Por outro lado, Iosa e colaboradores atribuem as alterações funcionais do sistema nervoso autônomo a um bloqueio progressivo dos receptores adrenérgicos e muscarínicos, seguido de denervação, relacionado a mecanismos autoimunes, principalmente a presença de anticorpos contra receptores autonômicos, como revisto por Borda e Sterin-Borda, e de anticorpos anti-gangliosídeos, como mostrado por Iosa.

A redução da influência autonômica vagal sobre o coração, detectada através dos testes autonômicos ou através da redução da variabilidade da frequência cardíaca, é fator de risco conhecido para a morte cardíaca e, em especial, a morte súbita em outras condições clínicas, como os pacientes pós-infarto, descrito por Kleiger e colaboradores. Também na doença de Chagas existem evidências da importância prognóstica independente destas variáveis, mostrado por Veloso. Adicionalmente, a disfunção autonômica poderia estar implicada em outros processos fisiopatológicos na cardiopatia chagásica, como na gênese da microangiopatia coronariana, uma das manifestações fisiopatológicas mais importantes da doença de Chagas. Estudos adicionais são necessários para esclarecer qual é o real papel da disfunção autonômica na fisiopatologia e história natural da doença de Chagas.

 

Ecocardiograma

A ecocardiografia (link para caixa) tornou-se exame complementar essencial não só para localização precisa das alterações patológicas, mas também para determinar o estádio evolutivo e a gravidade do comprometimento cardíaco, fornecendo excelentes índices para a orientação terapêutica e prognostica, como revisto por Rocha e colaboradores. A ecocardiografia, aliada às técnicas Doppler, permite abordagem morfofuncional do coração de forma não-invasiva e inócua. Além de ter custo relativamente baixo, apresenta elevado grau de confiabilidade diagnóstica, sendo, portanto, elemento propedêutico de elevado valor na abordagem do paciente chagásico.

Os estudos iniciais utilizando a ecocardiografia modo M demonstravam alterações nas diversas formas clínicas da doença de Chagas. Monti e colaboradores detectaram alterações em 40% dos pacientes com doença de Chagas subclínica e em 100% dos casos nos pacientes sintomáticos e Finaret e colaboradores, analisando 152 pacientes com infecção chagásica crônica assintomática, sem evidências de alterações ao ECG, radiografia de tórax e ergometria, evidenciaram anormalidades ecocardiográficas em 21,3% dos casos, sendo o aumento da cavidade ventricular esquerda o achado mais comumente encontrado. Em nosso meio, Friedman foi o primeiro a publicar acerca do ecocardiograma na doença de Chagas. Entretanto, a ecocardiografia modo M apresenta diversas limitações na avaliação do coração. Por determinar apenas a visibilização de segmentos do septo interventricular e parede posterior, a análise da contratilidade dos demais segmentos não é possível, incluindo o estudo do ápex cardíaco, segmento de importância na avaliação da cardiopatia chagásica, pela frequência e peculiaridades do comprometimento desta região, nesta patologia. Além disso, a análise das cavidades direitas, a avaliação quantitativa das valvulopatias, detecção de trombos intracavitários, determinação da função diastólica (FD) e pressão arterial pulmonar, dados de elevada importância na avaliação global cardíaca, não podem ser mensurados por esta técnica. A introdução das técnicas Bidimensional (caixa) e Doppler (caixa) acrescentou informações importantes na avaliação dos portadores da doença de Chagas.

Um dos aspectos mais interessantes relacionado com o acometimento cardíaco na doença de Chagas é o envolvimento segmentar da contratilidade miocárdica, mostrando, nesta doença, aspectos similares aos da doença arterial coronariana. Os segmentos predominantemente envolvidos são a parede ínfero-posterior do ventrículo esquerdo e o ápex. O envolvimento segmentar pode ser encontrado em cerca de 20-30% dos pacientes na forma indeterminada e quase universalmente naqueles com cardiopatia avançada, podendo ser observado em torno de 25% em pacientes com idade abaixo dos 30 anos, como mostrado por Acquatella e colaboradores, Ortiz e colaboradores, Câmara e Xavier-Salles. O aneurisma apical representa uma lesão característica na doença de Chagas, sendo encontrada em cerca de 16 a 46% dos portadores da doença de Chagas e apresentando importante impacto prognóstico. A ecocardiografia bidimensional permite a identificação da quase totalidade dos aneurismas apicais, incluindo os de menor tamanho. É importante ressaltar que as dissinergias apicais na doença de Chagas não estão relacionadas com acometimento da parede ântero-septal do ventrículo esquerdo, como ocorre frequentemente na cardiopatia isquêmica.

Diversos estudos refletem a importância do estudo da contratilidade ventricular esquerda na avaliação prognóstica dos portadores da doença de Chagas, independentemente de seu estádio clínico, sendo que a realização de pelo menos um estudo ecocardiográfico em um paciente chagásico pode trazer informações valiosas quanto à estratificação de risco deste indivíduo, como mostrado por Mady, Bestetti e Muccillo, Rodriguez-Salas e colaboradores e Xavier-salles. Sérgio Xavier Salles, após acompanhamento ecocardiográfico de uma coorte constituída de 604 pacientes, durante um período de nove anos, demonstrou que a avaliação do diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo pela ecocardiografia foi uma das variáveis que melhor explicou a evolução para óbito de causa cardíaca em portadores da doença de Chagas. Mady e colaboradores e Bestetti e Muccillo demonstraram o pior prognóstico nos portadores da doença de Chagas que apresentavam diminuição da fração de ejeção através da ecocardiografia bidimensional. Maciel e colaboradores demonstraram dano miocárdico maior nos portadores da doença de Chagas que apresentavam anormalidades contráteis comparativamente àqueles que apresentavam apenas alterações eletrocardiográficas. Almeida Filho e colaboradores demonstraram deteriorização da função ventricular em 69,2% dos pacientes que se apresentaram com anormalidades contráteis segmentares e função global normal, enquanto observaram piora em apenas 22,2% dos pacientes que não apresentavam anormalidades contráteis no início do seguimento clínico.

A avaliação de parâmetros da função diastólica na doença de Chagas tem demonstrado a anormalidade precoce do relaxamento ventricular esquerdo em portadores da doença de Chagas, como descrito por Caeiro e colaboradores, Martinez Filho e colaboradores e Sousa e colaboradores. A cardiopatia chagásica pode levar ao comprometimento de ambas as fases da diástole, inicialmente determinando alterações no relaxamento ventricular e, progressivamente, distúrbios relacionados com a complacência. A análise Doppler da função diastólica foi especialmente analisada no estudo de Cunha, no qual embora se tenham demonstrado sinais de alteração de relaxamento no grupo de portadores da doença de Chagas, ao longo do período estudado, em nenhum caso foram detectados padrões de fluxo pseudonormal e restritivo, os quais se relacionam com distúrbios mais graves de relaxamento e da complacência ventricular. A caracterização dos diversos padrões de enchimento ventricular na doença de Chagas crônica, utilizando a ecocardiografia Doppler, foi estudada por Barros e colaboradores que demonstraram que 73,6% dos pacientes com fração de ejeção ventricular esquerda inferior a 50% apresentavam algum grau de disfunção diastólica, enquanto pacientes com fração de ejeção, diâmetro diastólico ventricular e escore de motilidade parietal normais apresentavam função diastólica normal em 92,6%, 93,8% e 94,7% dos casos, respectivamente.

A fibrose (link para outro segmento) caracteristica da miocardite chagásica contribui para o enrijecimento progressivo do coração, determinando padrões diversos de disfunção diastólica durante a evolução da cardiopatia. A evidência de elevação da pressão de enchimento ventricular pela análise Doppler de fluxo (padrões pseudonormal e restritivo) correlaciona-se com presença de disfunção sistólica ventricular esquerda na quase totalidade dos pacientes estudados. Portanto, na cardiopatia chagásica crônica, a presença de padrões de enchimento ventricular com sinais de elevação das pressões diastólicas parece estar relacionada ao grau de fibrose miocárdica, com posterior comprometimento contrátil da massa muscular e consequente disfunção sistólica. O acompanhamento destes pacientes torna-se relevante pela possibilidade de a disfunção diastólica representar um marcador prognóstico importante na evolução da doença de Chagas.  Nunes demonstrou, em seguimento longitudinal de 93 pacientes durante três anos, que o padrão de enchimento restritivo ao Doppler, indicando disfunção diastólica, foi preditor importante de mortalidade cardíaca nos pacientes com miocardiopatia dilatada chagásica. Aspecto de relevância a ser observado foi a identificação da presença de disfunção diastólica regional na doença de Chagas. Este conceito, introduzido recentemente com o uso do Doppler tecidual, demonstrou que portadores da doença de Chagas podem apresentar, precocemente, heterogeneidade no relaxamento longitudinal segmentar, envolvendo particularmente o septo interventricular e a parede póstero-inferior do ventrículo esquerdo, demostrado por Barros e colaboradores.

A disfunção miocárdica grave também favorece a formação de trombos intracavitários e fenômenos tromboembólicos, que constituem a terceira causa de morte na doença de Chagas. Destaca-se a grande importância da lesão apical como sede frequente de trombos, apresentando prevalência variável, dependendo do grau de disfunção ventricular, como descrito por Oliveira e colaboradores e Nunes. A ecocardiografia bidimensional é o procedimento de escolha para detecção de trombo mural, sendo usada em vários estudos sobre miocardiopatia dilatada como “padrão ouro” para identificação da incidência e desenvolvimento de êmbolos sistêmicos, mostrado por Combellas e colaboradores.

A análise da função ventricular utilizando a ecocardiografia bidimensional, seja na avaliação da motilidade e/ou espessamento das paredes, seja na determinação dos volumes e fração de ejeção, requerendo a delineação da interface músculo/cavidade, envolve observações de caráter subjetivo e sujeitas a variações inter- e intra-observador, sendo que a experiência requerida na quantificação subjetiva da motilidade miocárdica demanda longo tempo de experiência com o método. Portanto, é importante que se utilizem técnicas que possam analisar quantitativamente a dinâmica cardíaca, especialmente quando é necessária a avaliação deste órgão em estudos longitudinais. Dentre estas técnicas, o Doppler tecidual representa um novo método que permite a análise quantitativa e regional da função sistólica e diastólica do coração, sendo que estudos têm demonstrado sua utilidade na avaliação quantitativa de anormalidades contráteis segmentares e disfunção diastólica regional precocemente em ambas as cavidades ventriculares na doença de Chagas, podendo ser ferramenta útil na estratificação de risco destes pacientes, como mostrado por Barros e colaboradores.

 

Cintilografia miocárdica

Diversos estudos demonstraram a aplicabilidade da cintilografia (caixa) miocárdica na avaliação do acometimento orgânico-funcional na cardiopatia chagásica.

A cintilografia com tálio-201, associada ao teste ergométrico, permite verificar a existência de zonas de isquemia transitória (induzidas pelo esforço e que desaparecem com o repouso) ou definitiva (compatíveis com a presença de necrose e/ou fibrose miocárdica). A hipocaptação radioisotópica apical pode ser demonstrada em portadores da doença de Chagas mesmo sem cardiopatia aparente, mostrado por Thom e colaboradores, permitindo o diagnóstico precoce da lesão de ponta. É possível observar a hipocaptação radioisotópica apical também em indivíduos normais, devendo a mesma, assim, ser interpretada com cautela.

A ventriculografia radioisotópica fornece informações confiáveis sobre a função ventricular esquerda global e anormalidades da movimentação parietal em pacientes com cardiopatia chagásica. Arreaza e colaboradores verificaram boa correlação entre a fração de ejeção medida pela cineventriculografia e pela radioventriculografia. Ao compararem as duas técnicas quanto à análise da contratilidade parietal, verificaram concordância dos resultados em 77% dos casos, maior ainda quando a análise se referia à região ínfero-apical. Cinquenta e seis por cento dos pacientes com movimentação anormal das paredes do ventrículo esquerdo apresentavam alterações regionais, sendo que a gravidade do acometimento progredia do grupo de pacientes assintomáticos para aqueles com insuficiência cardíaca. As alterações da fração de ejeção guardavam proporção com o número de regiões parietais afetadas pela doença, sendo normal em pacientes assintomáticos e acentuadamente deprimida em pacientes com insuficiência cardíaca.

A miocardiopatia chagásica apresenta alterações difusas de contratilidade somente em estádios avançados da doença, com grande dilatação e insuficiência cardíaca. Nas formas menos avançadas, observa-se predomínio de alterações segmentares em ambos os ventrículos. A hipocinesia segmentar parece relacionar-se com os achados anatomopatológicos de adelgaçamento da parede ventricular, com fibrose e miocitólise em focos sistematizados. O ápice ventricular é o segmento mais frequentemente acometido e o que apresenta graus mais intensos de hipocinesia, o que também guarda relação com os dados anatomopatológicos conhecidos na doença de Chagas, como descrito pó Kuschnir e colaboradores.

A utilização do 2-metoxi-isobutil-isonitrilo (Rp 30) marcado com Tc-99m, permite obter informações simultâneas da função e perfusão miocárdicas. Pacientes com formas clínicas iniciais da cardiopatia chagásica mostravam anormalidades segmentares na captação do isonitrilo Tc-99, como marcador de miocárdio viável. Estas alterações foram mais pronunciadas em pacientes com cardiomegalia, como mostrado por Castro e colaboradores.

Número expressivo de portadores da doença de Chagas apresenta queixa de dor torácica atípica ou algumas vezes se assemelhando à angina do peito. Marin-Neto e colaboradores realizaram estudo cintilográfico e cineagiocardiográfico em 23 portadores da doença de Chagas que se queixavam de dor precordial, a fim de avaliar a possibilidade de causa isquêmica para esta anormalidade. Consideram que isquemia miocárdica, possivelmente de natureza microvascular, possa contribuir para a gênese do sintoma. Julgam que os defeitos de captação definitivos, encontrados em regiões da parede ventricular com alterações pronunciadas da movimentação, provavelmente correspondem a áreas de necrose ou fibrose evidenciadas à necropsia de pacientes em vários estádios da doença de Chagas. Também em sua casuística, a maior parte destes defeitos de perfusão envolvia a região apical, sede sabidamente preferencial de lesões aneurismáticas na doença de Chagas.

Na análise causal da hipocinesia segmentar e aneurismas ventriculares encontrados em pacientes com epidemiologia positiva para a doença de Chagas, deve-se considerar esta possibilidade etiológica e incluí-la no diagnóstico diferencial com a doença coronariana.

O emprego de técnicas radioisotópicas adquire relevo especial em pacientes com doenças pulmonares crônicas e com anormalidades da conformação torácica, nos quais a realização de estudo ecocardiográfico pode estar dificultada ou mesmo impossibilitada. Realizando análise comparativa entre estes dois métodos propedêuticos, Arreaza e colaboradores consideram que a ecocardiografia bidimensional e o estudo cintilográfico se complementam, sendo que o primeiro parece possibilitar detecção mais precoce da lesão apical, enquanto o segundo aparenta fornecer informações mais confiáveis e reprodutíveis com relação à função ventricular. Ressalta-se que a cintilografia radioisotópica permite o estudo morfofuncional de ambos os ventrículos.

As técnicas de medicina nuclear podem ser muito úteis ainda no esclarecimento da fisiopatologia da doença. Simões e colaboradores estudaram as relações entre alterações da perfusão miocárdica pelo tálio-201 e da inervação simpática, usando o I-123 meta-iodobenzilguanidina, constatando associação topográfica marcada entre os defeitos de perfusão e inervação e as anormalidades contráteis regionais. Assim, a ocorrência de alterações precoces da inervação simpática pode se relacionar, de forma causal, a alterações da perfusão e da contratilidade regional, ambas precursoras da disfunção ventricular esquerda global.

A cardiologia nuclear compreende, assim, métodos propedêuticos não-invasivos de fácil realização, que fornecem informações valiosas para a avaliação, o diagnóstico e o acompanhamento de tratamento de portadores da doença de Chagas. O seu emprego criterioso, como o das demais técnicas não-invasivas aqui estudadas, deve ser considerado no diagnóstico complementar de casos selecionados em que se buscam informações mais precisas sobre a morfologia e função cardíacas, não constituindo, porém, substituto para as técnicas tradicionais de diagnóstico cardiológico.

 

Peptídio natriurético cerebral (BNP)

Este hormônio cardíaco é um indicador confiável de disfunção ventricular esquerda, como descrito por McDonagh e colaboradores. Recentemente, Ribeiro e colaboradores demosnteraram que esta alteração também se aplica para paciente com cardiopatia chagásica apresentando disfunção ventricular esquerda, revelando um alto valor preditivo negativo, podendo ser usado, portanto, como método de triagem, especialmente se houver alterações ao ECG ou à radiografia de tórax. Portanto, diante de uma concentração normal de BNP, a probabilidade de haver disfunção global do ventrículo esquerdo é muito baixa. Já naqueles com níveis elevados de BNP, há necessidade de investigação ecocardiográfica para confirmar a disfunção.

 

 

Avaliação ergométrica

A ergometria é técnica amplamente utilizada em cardiologia, tendo sido desenvolvida a partir do princípio de que limitações funcionais do sistema cardiovascular, não demonstráveis em repouso, podem ser expostas pelo esforço. Trata-se de método fundamental, com valor diagnóstico e prognóstico bem definidos na insuficiência coronariana, mas útil também na abordagem de pacientes com miocardiopatias e valvulopatias, permitindo determinação precisa da capacidade funcional e avaliação objetiva da resposta terapêutica. Aplica-se ainda ao diagnóstico e controle do tratamento de arritmias cardíacas, à avaliação de indivíduos aparentemente sadios e à prescrição de exercícios em programas de reabilitação, como descrito por Gibbons e colaboradores.

O exercício isotônico é o preferido para a avaliação ergométrica, visto que determina aumento gradativo do débito cardíaco, proporcional ao consumo de oxigênio corporal, como descrito por Chaitman, podendo a carga de trabalho ser medida com precisão. A resposta orgânica fisiológica ao exercício isotônico envolve ajustes cardiocirculatórios que visam manter fluxo sanguíneo adequado para a musculatura esquelética, sem comprometer a perfusão cerebral e coronariana. Imediatamente antes do esforço, mecanismos neurogênicos reflexos determinam aumento do tônus adrenérgico e redução do tônus parassimpático. Estas alterações tornam-se mais marcantes à medida que é executado o exercício, determinando aumento do débito cardíaco, decorrente do aumento do volume sistólico, incremento da frequência cardíaca e redução da resistência vascular periférica, mostrado por Ellestad e Duarte.

A ergometria é considerada técnica segura quando executada por médicos experientes e bem treinados. O respeito às contra-indicações e aos critérios de interrupção são fundamentais para a segurança dos pacientes, assim como é obrigatória a disponibilidade de desfibrilador e material completo de reanimação cardiorrespiratória na sala de exames. Dentre as contra-indicações absolutas à realização da avaliação ergométrica estão: infarto agudo do miocárdio (nos primeiros dois dias), angina instável de alto risco, arritmias cardíacas malignas causando sintomas ou repercussão hemodinâmica, estenose aórtica grave sintomática, insuficiência cardíaca descompensada, tromboembolismo ou infarto pulmonar agudo, miocardite ou pericardite aguda, dissecção aórtica aguda. As contra-indicações relativas são: estenose do tronco da coronária esquerda, estenose valvar moderada, distúrbio hidro-eletrolítico, hipertersão arterial grave (PA sistólica > 200 mmHg e/ou diastólica > 110 mmHg), taquiarritmias ou bradiarritmias, cardiomiopatia hipertrófica e outras formas de obstrução de fluxo, alteração mental ou física que impeça o exercício adequado, bloqueio atrioventricular de alto grau, como descrito nos estudos de Detrano e Froelicher e Gibbons e colaboradores.

O teste ergométrico avalia parâmetros clínicos, hemodinâmicos e eletrocardiográficos. Sintomas e sinais que surgem durante o esforço podem ter notável valor diagnóstico, devendo ser valorizados e anotados pelo médico que realiza o teste.

A resposta pressórica fisiológica ao esforço implica elevação progressiva da pressão arterial sistólica até o estabelecimento de um platô, enquanto a pressão diastólica permanece estável ou varia em torno de 10 mmHg. A incapacidade de elevação da pressão arterial sistólica, assim como sua redução abaixo dos níveis de repouso durante o esforço, pode refletir elevação inadequada do débito cardíaco por disfunção ventricular esquerda, obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo ou redução excessiva da resistência vascular periférica.

A frequência cardíaca aumenta progressivamente com o exercício. Pacientes hipovolêmicos, anêmicos, ansiosos e sem condicionamento físico podem ter resposta cronotrópica exagerada nas fases iniciais do exercício, embora a anormalidade mais importante seja a incompetência cronotrópica, ou seja, elevação inadequada da frequência cardíaca, inferior a 95% do limite do intervalo de confiança para idade e sexo. A incompetência cronotrópica pode indicar disfunção do nó sinusal, insuficiência ventricular esquerda, isquemia miocárdica e uso de drogas com efeito cronotrópico negativo, como mostrado por Froelicher.

O duplo produto, ou índice de tensão-tempo, é obtido pela multiplicação da pressão arterial sistólica e frequência cardíaca máximas atingidas durante o teste e fornece estimativa do consumo de oxigênio miocárdico, podendo ser utilizado como índice de função cardiovascular, como estudado por Duarte e Froelicher.

A análise do registro eletrocardiográfico obtido durante o esforço tem como parâmetros fundamentais o comportamento do segmento ST e da onda T e o estudo dos distúrbios do ritmo cardíaco. As anormalidades do segmento ST e da onda T induzidas por esforço podem indicar isquemia miocárdica.

A capacidade funcional ou capacidade máxima de esforço, apesar de sofrer interferências das condições ambientais e de fatores como treinamento, motivação e familiaridade do examinando com o teste, é uma das variáveis mais importantes do procedimento, tendo grande valor prognóstico. A capacidade de esforço é medida através do consumo de oxigênio corporal (VO2), que reflete a quantidade de oxigênio que é retirada do ar enquanto se realiza o exercício. A determinação de VO2 e da produção de dióxido de carbono (VCO2) durante o esforço é feita por procedimento específico, denominado ergoespirometria, que avalia a quantidade de O2 consumido (resultante da diferença entre o O2 inspirado, constante na atmosfera e a quantidade de CO2 expirado) e que pode ser captado e analisado por um aparelhamento sensível, descrito por Alfieri e Duarte, o que torna o procedimento oneroso e complexo. Entretanto, no teste ergométrico convencional pode-se estimar o consumo máximo de oxigênio para uma determinada carga de esforço. A ergoespirometria deve ser reservada para casos específicos, como na diferenciação da dispnéia induzida pelo esforço de causa cardiogênica ou pulmonar e na avaliação objetiva da capacidade de esforço e da resposta terapêutica em possíveis candidatos ao transplante cardíaco, como descrito por Ellestad, Froelicher, Detrano e Gibbons.

Eletrocardiografia dinâmica

A eletrocardiografia dinâmica, ou simplesmente Holter, foi desenvolvida de forma original por Norman Holter e adotada como método propedêutico partir da década de 1960. O Holter acrescentou a dimensão tempo à eletrocardiografia, permitindo que o registro eletrocardiográfico fosse feito por períodos prolongados e durante as atividades habituais dos pacientes, com impacto imediato no diagnóstico das arritmias e da isquemia miocárdica. Desde então, o método se aprimorou, principalmente pela automação e miniaturização dos sistemas, e foi incorporado à prática clínica, com definição tanto de suas aplicações, como das limitações técnicas e operacionais. Novas técnicas surgiram com a introdução do uso dos computadores na cardiologia, como o estudo da variabilidade da frequência cardíaca (VFC), que permite o estudo do controle autonômico cardíaco, além de formas diferentes de registro e novos recursos de análise, como por exemplo, para os portadores de marca-passo. Deste modo, o método é hoje uma ferramenta muito importante no manejo dos pacientes cardiopatas, como demonstrado por Crawford e colaboradores.

 

Avaliação da função autonômica

A importância do acometimento do sistema nervoso autônomo (SNA) nas doenças cardiovasculares tem sido objeto de intensas investigações nas últimas décadas. A regulação rápida e precisa da resposta cardiovascular às modificações ambientais e aos estímulos fisiológicos, como esforço e emoção, é realizada predominantemente através do balanço entre atividade vagal e simpática. Embora estas duas divisões do SNA sejam habitualmente antagônicas, sabe-se que, em situações específicas, elas podem atuar de forma independente ou mesmo sinérgica, dificultando a avaliação específica da contribuição dos componentes simpático e parassimpático.

A avaliação funcional do controle do SNA sobre o coração pode ser feita através de testes autonômicos, nos quais se observa a resposta reflexa fisiológica à aplicação de um estímulo quantificável, fisiológico ou farmaco­lógico, como a respi­ração, o exercício e a injeção de atropina e fenilefrina. Alternativamente, informações sobre o controle autonômico cardíaco podem ser obtidas pela observação da variação intrínseca da frequência cardíaca, tanto em registros curtos, de dois a cinco minutos de repouso, como em traçados prolongados, de 24 horas, durante as atividades habituais. A análise da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) parte do princípio que, em condições normais, a frequência cardíaca modifica-se em resposta a estímulos diversos, como exercício e estresse mental, ou mesmo em condições de repouso, flutuando em torno de uma média. Tal variabilidade relaciona-se, predominantemente, às alterações contínuas do balanço simpático-vagal, em resposta a mecanismos de controle cardiovascular. A VFC pode ser estudada por técnicas matemáticas que abordam as características estatísticas desta variação (domínio do tempo), que decompõe os diferentes ritmos envolvidos (domínio da frequência) ou por métodos não-lineares, que utilizam métodos matemáticos avançados para descrever o comportamento da variabilidade da frequência cardíaca, como descrito por “Task force” e Lombardi.

Os métodos estatísticos fornecem índices práticos de cálculo simples, que avaliam a dispersão dos intervalos entre os batimentos cardíacos em torno da média (como o SDNN, ou desvio padrão dos intervalos cardíacos normais) ou comparam a duração de ciclos adjacentes (como o RMSSD, que é a média dos valores absolutos das diferenças sucessivas, ou o PNN50, a porcentagem de intervalos cardíacos normais sucessivos com variação maior que 50 ms). Enquanto o SDNN é produto de todas as influências autonômicas (principalmente parassimpáticas) e neurohumorais sobre a VFC, o RMSSD e o PNN50 são resultados direto da influência vagal sobre o coração. Em modelos experimentais, a retirada do tônus vagal diminui o limiar fibrilatório e predispõe à morte súbita. O valor prognóstico da redução dos índices do domínio do tempo da VFC está validado em diversos estudos retrospectivos e prospectivos, principalmente após o infarto agudo do miocárdio e na insuficiência cardíaca.

A análise do domínio da frequência, através da análise espectral da VFC, permite o estudo das diferentes divisões do sistema nervoso autônomo. Em registros de curta duração, reconhece-se que a variabilidade de alta frequência (entre 0,15 e 0,40 Hz) está relacionada quase que exclusivamente ao vago e à arritmia sinusal respiratória. A variabilidade concentrada entre 0,04 e 0,15 Hz, de baixa frequência, relacionada ao barorreflexo, tem origem simpática e/ou vagal, enquanto a relação baixa / alta frequência seria um indicador do equilíbrio simpático-vagal. Apesar das vantagens teóricas e do potencial fisiopatológico da análise espectral da VFC, inexistem estudos clínicos demonstrando sua vantagem sobre índices convencionais do domínio do tempo.

Entre as técnicas mais novas, a mais promissora é o estudo da turbulência da frequência cardíaca, Bathel e colaboradores e Ribeiro e colaboradores descrevem o método que avalia as modificações da frequência cardíaca provocadas pelas extra-sístoles ventriculares. Após uma extra-sístole, ocorre habitualmente uma pausa compensatória e uma contração forçada subsequente, ativando o barorreflexo e oscilações da frequência cardíaca, fenômeno conhecido como turbulência da frequência cardíaca. Esta oscilação, fisiológica, reduz-se numa série de condições patológicas, como na doença de Chagas e após o infarto do miocárdio, situação na qual tem elevado valor prognóstico.

Ecocardiograma

A ecocardiografia representa atualmente um valioso método diagnóstico não-invasivo cuja aplicação na cardiologia encontra-se amplamente estabelecida. É particularmente útil no estudo das cardiopatias infecciosas, ao trazer a possibilidade de diagnosticar e acompanhar o acometimento cardíaco, permitindo melhor compreensão da história natural da doença e dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos. As três modalidades do método – Modo M, Bidimensional e Doppler – se completam, possibilitando avaliar aspectos anatômicos, funcionais e hemodinâmicos da patologia cardíaca. A ecocardiografia permite identificar dilatação das cavidades, espessura das paredes, alterações da contratilidade global e segmentar, presença de lesão de ponta (na miocardiopatia chagásica) e trombos intracavitários, além de estimar as alterações funcionais decorrentes do acometimento cardíaco.

A capacidade de o ecocardiograma fornecer informações importantes com mínimo desconforto ou risco, sem o uso de contraste ou radiação, associada à grande disponibilidade do método, faz com que seu uso seja tão difundido. Porém, o uso indiscriminado ou para triagem em pacientes hígidos não se justifica por dois motivos: o custo não é tão baixo, e, como em qualquer exame, pode haver falso-positivos e alterações sem maior importância clínica, gerando ansiedade para o paciente, investigação adicional e até tratamentos desnecessários, como descrito por Cheitlin e colaboradores.

 

Cintilografia Miocárdica

As diferentes técnicas aplicadas na aquisição e processamento de imagens em cardiologia nuclear já estão bem estabelecidas, fruto de desenvolvimento progressivo ao longo das últimas quatro décadas.

A ventriculografia radioisotópica e a angiografia radioisotópica têm como objetivo a avaliação funcional das câmaras ventriculares, através da marcação das hemácias circulantes com isótopo radioativo (99mTc). As imagens cardíacas são adquiridas sincronizadas ao eletrocardiograma. Os parâmetros analisados são relacionados a aspectos funcionais do coração, incluindo a motilidade global e regional das paredes, os volumes ventriculares e as mudanças fisiológicas ocorridas nas cavidades ventriculares ao longo do ciclo cardíaco. Os dados volumétricos permitem cálculo preciso e altamente reprodutível da fração de ejeção ventricular. Parâmetros da fase de enchimento rápido e lento do ventrículo esquerdo também podem ser estudados, com implicações importantes para a avaliação da função diastólica. O papel da ventriculografia e da angiografia radioisotópica vem diminuindo com o incremento das técnicas de ecocardiografia, mas, para pacientes selecionados, ainda guardam o seu valor, já que o ecocardiograma possui limitações, como o fato da avaliação da parede inferior do ventrículo esquerdo ser difícil, de portadores de pneumopatias terem seu exame prejudicado devido à má qualidade da imagem, e de ser um método examinador-dependente, com  variabilidade inter-observador de 11% na fração de ejeção, como mostrado por Pennell e Prvulovich.

A cintilografia miocárdica de perfusão com imagens tomográficas (SPECT) veio substituir os métodos de imagens planares, facilitando a separação de regiões vizinhas, melhorando a resolução de contraste e permitindo melhor detecção das diferenças nas concentrações de atividade no miocárdio. Em nosso meio, os principais traçadores  disponíveis para imagens do miocárdio incluem o tálio-201 e os traçadores marcados com tecnécio, entre eles principalmente o 99mTc-sestamibi e o 99mTc-tetrofosmin.

A cintilografia miocádica de perfusão com imagens tomográficas sincronizadas pelo ECG (Gated-SPECT) permite a análise da função ventricular adicionalmente e de forma simultânea à análise da perfusão miocárdica, contribuindo para diagnóstico e avaliação prognóstica mais precisos, além de aumentar a especificidade de alguns achados do estudo de perfusão. Em situações em que haja dúvida entre um defeito perfusional persistente e um artefato por atenuação mamária ou diafragmática, a análise da motilidade e do espessamento das paredes ventriculares pode contribuir na diferenciação destas duas causas. Quando a hipoconcentração se deve a um artefato, a motilidade dessa parede é normal, assim como o espessamento sistólico.

A tomografia por emissão de pósitrons (PET) permite estudar, de forma quantitativa, além da viabilidade miocárdica, também a perfusão regional. Os traçadores de fluxo mais utilizados são a amônia (N-13) e o rubídio (Rb-82), mas a água, marcada com oxigênio-15, também pode ser utilizada.

Nas miocardiopatias infecciosas, a presença de inflamação miocárdica pode ser detectada por radiotraçadores, captados no miocárdio. Os mais utilizados são o 99mTc-pirofosfato, citrato de gálio-67 e 99mTc ou 111In-anticorpos antimiosina. Quando há necrose miocárdica, a membrana dos miócitos é perdida, expondo as cadeias pesadas de miosina intracelular. O 111In-antimiosina, detecta, portanto, essas áreas de necrose, podendo ser usada no diagnóstico do infarto agudo do miocárdico, da miocardite e da rejeição cardíaca pós-transplante, mostrado por Wackers e colaboradores. Outros traçadores, como o tálio-201 e os traçadores marcados com tecnécio permitem verificar alterações de perfusão, enquanto o 123I-metaiodobenzilguanidina (123I-MIBG) avalia a inervação autonômica simpática do miocárdio. Para verificar o estado funcional das câmaras cardíacas, utiliza-se a angiocardiografia ou ventriculografia isotópica, que permite medir a fração de ejeção, motilidade miocárdica regional e volumes ventriculares.

 

Enzimas cardíacas

A elevação das enzimas cardíacas reflete necrose miocárdica. Alguns estudos sugerem que as troponinas I e T são mais sensíveis que a creatinino-fosfoquinase fração MB (CK-MB), tanto na miocardite quanto nas outras ocasiões onde haja necrose miocárdica, como no infarto agudo do miocárdio, descrito por Smith e Lauer. Geralmente o aumento ocorre no primeiro mês, sugerindo que a maior parte do dano ocorre precocemente. A elevação da troponina não está relacionada com a gravidade histológica da miocardite.

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Forma digestiva

A forma digestiva da doença de Chagas: Histórico, quadro clínico e situação atual

Joffre Marcondes de Rezende

Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Goiás

E-mail: jmrezende@cultura.com.br

 

Desde a descoberta da doença de Chagas em 1909 que a mesma passou a ser considerada uma das possíveis causas do mal de engasgo, afecção endêmica existente no Brasil, cuja sintomatologia é a mesma da acalásia do esôfago, de ocorrência universal. Caracteriza-se pela perda do peristaltismo esofagiano e falta de relaxamento do esfíncter inferior às deglutições, o que acarreta dificuldade de ingestão dos alimentos, que ficam em grande parte retidos no esôfago, causando a progressiva dilatação deste órgão. A semelhança das duas afecções levou muitos autores a acreditar que se tratasse de uma mesma e única entidade mórbida. O que as distinguia era a inusitada frequência do mal de engasgo em certas regiões do Brasil, em contraste com a raridade da acalásia em qualquer país do mundo. Para se ter idéia da incidência do mal de engasgo no Brasil, basta dizer que a casuística relatada em trabalhos publicados por apenas cinco autores, entre 1939 e 1993, alcançou a soma de 7.435 casos, revisto por Rezende em 1993.

Para explicar este fato foram aventadas várias hipóteses, admitindo-se que a ação de fatores ambientais, de natureza tóxica, infecciosa ou alimentar estariam contribuindo para o caráter endêmico da afecção. Pensou-se (i) na ação tóxica de uma variedade de mandioca consumida pela população rural, revelado por estudos de Paranhos em 1913; (ii) na malária e outras doenças infecciosas, estudado por Parisi em 1925; (iii) na desnutrição de modo geral ou na carência específica de vitamina B1 na alimentação, estudo por Etzel.

No livro Brazil and Brazilians, publicado em 1857, Kidder e Fletcher, dois missionários norte-americanos, baseados nas informações de um médico, cuja identidade só recentemente foi revelada como sendo o Dr. Joseph Cooper Reinhardt, que clinicava em Limeira, no estado de São Paulo, descreveram o mal de engasgo como “uma nova doença”, que grassava no interior do país, de “Limeira até Goiás”.

Arthur Neiva e Belisário Penna, em sua célebre viagem científica pelo interior do Brasil, realizada em 1912, descreveram com grande riqueza de detalhes o mal de engasgo do ponto de vista clínico e epidemiológico. Eles chegaram a cogitar de uma causa infecciosa para a endemia, como se depreende de seu experimento injetando sangue de um doente em preá, porém não a relacionaram com a doença de Chagas.

A primeira referência documentando a possibilidade da etiologia chagásica do mal de engasgo é do próprio Carlos Chagas em seu trabalho sobre a forma aguda da tripanossomíase, publicado em 1916. Suspeitando da relação etiológica entre as duas endemias, assim se expressou:

 

será o mal de engasgo um elemento a mais da trypanosomíase brasileira e essa disfagia das formas agudas traduzirá a fase inicial da syndrome?“. E, mais adiante, concluiu. “…tornam-se precisas novas pesquizas que autorizem, de modo irrecusável, incluir o mal de engasgo na sintomatologia multiforme da infecção pelo Trypanosoma cruzi“.

 

É digno de nota o fato de Chagas ter-se referido ao mal de engasgo como síndrome e não como doença.

Por razões inexplicáveis, os estudiosos da doença de Chagas, na época, ou desconheceram as palavras de Chagas ou não se sentiram motivados para empreender as novas pesquisas que se faziam necessárias.

Passaram-se os anos e só na década de 1930 surgiram os primeiros estudos sobre a patologia do mal de engasgo, realizados por pesquisadores paulistas. Moacyr Amorim, Alípio Correa Netto e Eduardo Etzel lançaram novas luzes para clarificação do problema. Demonstraram eles a existência, no mal de engasgo, de lesões degenerativas do plexo mientérico de Auerbach, não somente na parede do esôfago como em todo o trato digestivo. Este achado permitiu unificar em uma só entidade o mal de engasgo e a dilatação do cólon, comumente encontrados no mesmo paciente.

A dilatação do cólon denominava-se megacólon; por analogia, considerando-se que o esôfago também se apresenta dilatado, adotou-se para o mal de engasgo a denominação de megaesôfago, proposta por von Hacker em 1907 para os casos de acalásia idiopática. Desde então, as duas condições foram consideradas manifestações de uma mesma afecção.

As lesões degenerativas do sistema nervoso entérico foram atribuídas à carência de vitamina B1 na alimentação, conforme a teoria defendida por Eduardo Etzel em 1935, teoria esta que foi bem aceita pela comunidade científica nacional e internacional, perdurando até a década de 1950.

Por outro lado, o mal de engasgo sempre foi objeto de investigação por parte dos médicos que trabalhavam no interior, tanto do ponto de vista clínico como epidemiológico. Constituía uma observação frequente a presença no mesmo paciente de megaesôfago e cardiopatia chagásica. Dados de natureza epidemiológica indicavam que o mal de engasgo era uma endemia própria da zona rural; os habitantes das cidades acometidos pelo mal, com raríssimas exceções, haviam residido em fazendas ou pequenos povoados.

Em Goiânia, Joffre Rezende verificou que a afecção incidia principalmente em famílias de baixa renda que viviam em habitações precárias construídas de pau-a-pique com paredes barreadas, onde se colonizavam triatomíneos hematófagos, e que o maior número de casos de megaesôfago atendidos em hospitais da cidade procedia de municípios do interior do Estado com alto índice de infecção natural dos triatomíneos pelo T. cruzi, conforme levantamento feito pelo Departamento Nacional de Endemias Rurais.

Tudo indicava que, assim como a cardiopatia, o megaesôfago era consequência da doença de Chagas.

Outro argumento que corroborava a hipótese da etiologia chagásica do megaesôfago endêmico residia no elevado índice de positividade da reação de fixação do complemento de Guerreiro e Machado em pacientes com megaesôfago ou megacólon, muito acima do encontrado em qualquer grupo não selecionado da população de áreas endêmicas. A primeira pesquisa neste sentido foi realizada por Eurico Vilela em 1930, na cidade de Belo Horizonte. Em 186 pessoas investigadas, 53 (28,5%) tinham a reação de Guerreiro e Machado positiva, ao passo que em 13 pacientes com megaesôfago, oito eram positivos (61,5%). Também em Belo Horizonte, Melo Alvarenga procedeu à reação de Guerreiro e Machado em 16 casos de megaesôfago, encontrando-a positiva em oito (50%). As baixas percentagens obtidas deviam-se a pouca sensibilidade do antígeno empregado. Com o aperfeiçoamento deste, na década de 40, Pedreira de Freitas obteve 91,2% em 80 casos de megaesôfago e megacólon, e Laranja, Dias e Nóbrega, 97,0% em 81 casos. Diversos outros autores registraram elevado índice de positividade da reação de Guerreiro e Machado em pacientes de megaesôfago e megacólon.

Apesar de toda a evidência clínica, epidemiológica e sorológica, ainda havia opositores à etiologia chagásica dos megas. Baseavam-se nos seguintes argumentos teóricos de uma lógica aparente, quais sejam: (i) o megaesôfago não ocorre em todas as regiões endêmicas da doença de Chagas, como a Venezuela e os países da América Central; (ii) a grande maioria dos chagásicos não apresenta megaesôfago ou megacólon; (iii) a alta positividade da reação sorológica pode ser explicada pela superposição de duas áreas endêmicas, a exemplo do que ocorreu com a doença de Chagas e o bócio endêmico; (iv) não foram encontrados parasitos na parede do esôfago ou do cólon de casos autopsiados; (v) o megaesôfago é a mesma acalásia do esôfago, encontrada onde não há doença de Chagas; (vi) o megacólon pode ser devido a outras causas e também ocorre em regiões não chagásicas.

Nos Congressos Médicos do Triângulo Mineiro e Brasil Central, realizados a partir de 1947, o tema foi muito debatido e os médicos locais, alicerçados em sua vivência com o problema, sempre defenderam a etiologia chagásica dos megas contra todos esses argumentos.

A importância conferida nesses Congressos à doença de Chagas e ao megaesôfago endêmico pode ser apreciada no artigo de Porto e Porto, intitulado História do Megaesôfago nos Congressos Médicos do Brasil Central. Neste artigo, os autores referem-se, em sequência cronológica, às contribuições mais relevantes e finalizam com as seguintes palavras:

Nestes 13 congressos Médicos do Triângulo Mineiro e Brasil Central realizados de 1947 a 1965 o tema megaesôfago foi constante. Teve a aparência de insubordinação esta constância. Parecia uma atitude de protesto contra as cátedras… que silenciaram longo tempo sobre um mal comum difundido no Brasil e de conhecimento secular até dos curandeiros e benzedores”.

Além do tema megaesôfago, os Congressos de Triângulo Mineiro e Brasil Central também influenciaram no reconhecimento da gravidade da doença de Chagas como problema de saúde pública e na conscientização das autoridades sanitárias do País sobre a necessidade urgente de iniciar-se uma campanha de profilaxia dessa endemia. Neste sentido foi decisiva a participação de Emmanuel Dias e de outros chagólogos ilustres, dentre os quais Amilcar Viana Martins, José Pelegrino, Humberto Ferreira, Pedreira de Freitas.

Para a aceitação definitiva da etiologia chagásica do megaesôfago e megacólon faltava, entretanto, a comprovação anatomopatológica.

Esta comprovação coube a Fritz Köberle. Austríaco de nascimento, Köberle veio para o Brasil em fins de 1953, contratado para instalar e dirigir por um período de três anos, o Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. Ao fim de seu contrato, decidiu permanecer no Brasil; naturalizou-se brasileiro, revalidou seu diploma de médico e prestou concurso para professor catedrático, tornando-se titular daquela Faculdade até sua aposentadoria em 1976. Interessou-se desde o início pelo problema do mal de engasgo e sua possível relação com a doença de Chagas. Após rever a literatura existente a respeito, convenceu-se de que a tripanossomíase era a verdadeira causa do megaesôfago e megacólon endêmicos no Brasil. De um lado, os dados clínicos, epidemiológicos e sorológicos convincentes da relação etiológica entre as duas endemias; de outro lado, os achados anatomopatológicos de lesões degenerativas do plexo mientérico de Auerbach em casos de megaesôfago autopsiados, lesões estas encontradas não somente nos segmentos dilatados, mas em todo o trato digestivo.

A principal função do plexo mientérico na parede do trato digestivo é de coordenar a motilidade em seus diferentes segmentos. Restava provar que aquelas lesões eram primitivas e a dilatação secundária às alterações motoras decorrentes da desnervação produzida pela infecção pelo T. cruzi.

Köberle desenvolveu suas pesquisas em autópsias de chagásicos, em animais naturalmente infectados e na infecção experimental em animais de laboratório. Verificou haver na fase aguda da infecção parasitismo da parede muscular do trato digestivo e processo inflamatório envolvendo o plexo mientérico. Na fase crônica observou que a desnervação se apresenta de modo irregular, com distribuição e intensidade variáveis. Teve então a idéia de realizar estudo quantitativo dos neurônios do esôfago em autópsias de indivíduos não chagásicos e em chagásicos com e sem megaesôfago. Na contagem dos neurônios, que era feita no terço inferior do esôfago, a redução do número de neurônios mostrou-se muito variável. A desnervação era uma constante nos chagásicos, porém menos intensa naqueles casos de esôfago aparentemente normal. Concluiu, após comparar os casos com e sem megaesôfago, que a evolução da esofagopatia chagásica para um megaesôfago típico só ocorre quando a desnervação atinge um limiar, que foi estimado em 90%.

Estudos quantitativos foram igualmente feitos em relação ao cólon, os quais demonstraram que a desnervação não se restringe ao segmento dilatado, comumente reto e sigmóide, como se acreditava, e se estende a todo o cólon. O nível crítico de redução do número de neurônios para o aparecimento do megacólon foi estimado em 55%.

A seguir, seus colaboradores prosseguiram os estudos quantitativos em relação a outros segmentos do trato digestivo: estômago, duodeno, intestino delgado, apêndice cecal e cólon, demonstrando, em todos eles, significativa redução do número de neurônios. Ao estudar a cardiopatia chagásica crônica, Köberle constatou igualmente redução do número de células nervosas do coração.

Da série de trabalhos publicados por Köberle sobre a patologia do aparelho digestivo na doença de Chagas devem mencionar-se com destaque, como referência, a Nota Prévia em colaboração com Estévão Nador e aqueles de maior relevância que se seguiram entre 1955 e 1968.

Inicialmente, Köberle admitira que a destruição neuronal resultasse de uma neurotoxina liberada pelos parasitos após a ruptura de pseudocistos de amastigotas; posteriormente reconheceu tratar-se de um mecanismo imunológico.

Em face dos achados que configuravam um aspecto inteiramente novo na patologia da infecção pelo T. cruzi, Köberle estabeleceu uma nova visão da doença de Chagas, conceituando-a como doença do sistema nervoso autônomo periférico.

Este conceito mostrou-se bastante fértil e propiciou a realização de numerosas pesquisas que evidenciaram múltiplos transtornos em diferentes setores do organismo nos portadores da doença de Chagas.

Posteriormente, outros autores, não só confirmaram os estudos de Köberle, como verificaram a existência de desnervação em outros órgãos.

Diante da comprovação da etiologia chagásica do megaesôfago e megacólon endêmicos e da desnervação intrínseca em todo o trato digestivo, fazia-se mister rever a classificação das formas clínicas da doença de Chagas, considerando a existência de grande número de casos de megaesôfago e megacólon sem cardiopatia, antes incluídos na forma indeterminada e considerados tão somente como cardíacos potenciais.

Joffre Rezende, em 1956, propôs a denominação de forma digestiva para caracterizar as manifestações decorrentes das “lesões do tubo digestivo com as consequentes alterações da motilidade”, denominação esta que foi bem aceita pela comunidade científica. Em 1959, Joffre Rezende ampliou o conceito de forma digestiva para abranger, além das desordens motoras, as alterações secretoras e absortivas do aparelho digestivo, já conhecidas ou que viessem a ser descritas no futuro, independentemente da presença ou não de dilatação do esôfago ou do cólon.

Muitos dos novos aspectos da patologia da doença de Chagas e de suas manifestações no aparelho digestivo foram divulgados pela Revista Goiana de Medicina. No período de 35 anos, (1955 a 1990), dentre 564 títulos de artigos originais publicados, 201 (35,6%) referem-se à doença de Chagas e, destes, 85 (42,3%) dizem respeito à forma digestiva em seus diferentes aspectos, desde a patologia ao tratamento cirúrgico do megaesôfago e megacólon.

Em decorrência dos conhecimentos adquiridos, aceita-se atualmente a classificação da doença de Chagas nas seguintes formas clínicas: (i) indeterminada, (ii) cardíaca, (iii) digestiva e (iv) mista ou associada (cardíaca + digestiva). A forma digestiva tem sido relatada com uma prevalência muito variável, conforme a região geográfica. No Brasil, a literatura médica existente registra maior número de casos na região central do país, compreendendo parte dos estados de Minas Gerais, Goiás, São Paulo, Bahia e sul do Piauí. Sua ocorrência é excepcional nos países situados acima da linha equatorial, como a Venezuela e os países da América Central onde a doença de Chagas é bem estudada e reconhecida como causa de cardiopatia.

No Brasil, a prevalência da forma digestiva tem sido estimada com base no diagnóstico da esofagopatia em inquéritos radiológicos feitos em populações chagásicas das áreas endêmicas, por meio da abreugrafia de 35 e 70 mm. Em sete desses inquéritos, totalizando 2.073 casos a prevalência oscilou entre 7,1 e 18,8, com a média de 8,8, como descrito por Rezende e Luquetti.

A esofagopatia chagásica foi considerada um bom indicador da forma digestiva, tendo em vista que muitas das alterações encontradas em outros setores do sistema digestivo ocorrem em associação com o megaesôfago.

Ao exame radiológico, na dependência da evolução da afecção, o esôfago pode apresentar diferentes aspectos morfológicos que foram classificados em quatro grupos por Joffre Rezende e colaboradores. Os dois primeiros grupos compreendem a fase compensada do megaesôfago, em que há maior atividade contrátil da parede muscular do esôfago, enquanto os dois últimos correspondem à fase descompensada em que a atividade motora é mínima ou inexistente.

As alterações motoras registradas à manometria são muito variáveis na fase compensada e seguem um padrão uniforme na fase descompensada, como demonstraram Henrique Pinotti, Renato Godoy e Joffre Rezende.

Na forma digestiva, além do megaesôfago e megacólon, foram descritas por vários autores alterações motoras e ou funcionais no estômago, duodeno, jejuno-íleo, vias biliares extra-hepáticas, glândulas salivares e pâncreas, conforme a revisão bibliográfica feita recentemente por Joffre Rezende e Hélio Moreira.

A existência de uma gastropatia chagásica fora antes suspeitada por Calil Porto com base unicamente na observação clínica. As alterações gástricas são encontradas em cerca de 20% dos pacientes que apresentam megaesôfago. Ao exame radiológico, o volume gástrico é extremamente variável e é característica a ausência de câmara de ar no estômago nos pacientes com megaesôfago avançado. Hipersensibilidade da musculatura da parede gástrica ao estímulo farmacológico colinérgico, bem como distúrbios da motilidade e da secreção podem ser detectados por diferentes métodos em pacientes com a forma digestiva. Em tais casos, o esvaziamento gástrico acha-se acelerado para líquidos e retardado para sólidos e há menor relaxamento adaptativo do corpo gástrico à distensão do estômago. Recentemente um estudo realizado por Rezende Filho utilizando eletrogastrografia demonstrou alteração do ritmo elétrico do estômago, com disritmia gástrica.

Os estudos da secreção gástrica revelaram hipossecreção cloridropéptica, tanto basal como sob diferentes estímulos: histamina, histalog, insulina, pentagastrina e infusão de íons cálcio. Quando se associa a um destes testes o estímulo com uma substância colinérgica, como a metacolina ou o betanecol, obtém-se um aumento da secreção tanto do ácido clorídrico como da pepsina, o que demonstra que a hipossecreção é determinada principalmente pela desnervação intrínseca do estômago e não pela redução do número das células secretoras. Paralelamente, verifica-se a existência de hipergastrinemia de jejum e pós-prandial.

Além destas alterações motoras e secretoras, é frequente a presença de gastrite crônica em diferentes graus de intensidade, cujos fatores etiopatogênicos parecem ser múltiplos, estando entre eles, possivelmente, o refluxo biliar duodenogástrico e a infecção pelo Helicobacter pylori.

Em casos com acentuada dificuldade de esvaziamento gástrico, antes rotulados de “acalásia do piloro”, encontra-se hipertrofia do músculo pilórico. Nestes casos está indicada a piloroplastia como complemento da cardiomiotomia no tratamento cirúrgico do megaesôfago.

Depois do esôfago e do cólon, é o duodeno o segmento que mais vezes se apresenta dilatado. Quase sempre o megaduodeno está associado a outras visceromegalias. A dilatação pode localizar-se apenas no bulbo (megabulbo), na segunda e terceira porções, ou comprometer todo o arco duodenal. Mesmo nos casos em que não há dilatação é frequente a discinesia e a hiper-reatividade ao estímulo colinérgico decorrente da desnervação. Os sintomas eventualmente causados pelo megaduodeno podem confundir-se com a dispepsia de origem gástrica tipo dismotilidade.

No intestino delgado os estudos histopatológicos evidenciaram uma desnervação do sistema nervoso entérico menos acentuada do que a do esôfago e do cólon. A dilatação do jejuno ou do íleo a ponto de configurar o megajejuno e megaíleo é ocorrência rara, havendo poucos casos relatados.

As repercussões da enteropatia chagásica são pouco evidentes do ponto de vista clínico, porém podem ser detectadas em investigações direcionadas para esse fim. Foram comprovadas alterações motoras, tanto em estudos radiológicos como manométricos. O complexo motor migratório interdigestivo apresenta anormalidades em pacientes com outras manifestações da forma digestiva. Possivelmente em decorrência desse fato há um maior crescimento da flora bacteriana, que se assemelha, em certos casos, ao encontrado na síndrome de alça estagnante.

Estudos sobre a absorção intestinal em pacientes com a forma digestiva revelaram uma absorção acelerada de glicose e outros açúcares. Em consequência, a prova de tolerância oral à glicose pode apresentar curvas glicêmicas anormais, com hiperglicemia transitória na primeira hora. Ao lado da hiperabsorção glicídica verificou-se hipo-absorção lipídica de grau leve, que não chega a alterar o teor de excreção da gordura fecal. Ambas as alterações descritas são atribuídas, em parte, a distúrbios do esvaziamento gástrico.

A dilatação do cólon ocorre na maioria das vezes no segmento distal, compreendendo o reto e o cólon sigmóide.

A vesícula biliar sofre igualmente desnervação intrínseca na forma digestiva da doença de Chagas, com alterações motoras de enchimento e esvaziamento. Anormalidades foram também registradas por manometria no esfíncter de Oddi. A colecistomegalia, no entanto, é pouco frequente, assim como a dilatação do colédoco. Há dados na literatura que sugerem maior incidência de colelitíase em portadores da doença de Chagas com megaesôfago e/ou megacólon.

As glândulas salivares, notadamente as parótidas, apresentam-se hipertrofiadas nos pacientes com megaesôfago, o que é comum em qualquer esofagopatia obstrutiva em consequência do reflexo esofagossalivar, que produz hipersalivação. Nos chagásicos, entretanto, há maior sensibilidade das glândulas salivares ao estímulo mecânico da mastigação e ao estímulo farmacológico pela pilocarpina. Além disso, a hipersalivação e a hipertrofia das parótidas persistem em pacientes esofagectomizados, o que demonstra não se tratar apenas do complexo esofagossalivar e sim do comprometimento da inervação dessas glândulas na doença de Chagas.

Em relação ao pâncreas exócrino, sua capacidade funcional está preservada em relação ao estímulo direto sobre a glândula. Pode haver, no entanto, deficiência secretora por estímulo indireto, decorrente de alterações na liberação de hormônios duodenojejunais.

 

Figura 1 – Distribuição de 150 casos de megaesôfago no Estado de Goiás em 1956. A área geográfica de sua ocorrência coincidia com a região mais infestada por triatomíneos infectados pelo T. cruzi.

 

Figura 2 – Número de neurônios em um segmento de 1 mm do terço inferior do esôfago em indivíduos normais, em chagásicos sem megaesôfago e em chagásicos com megaesôfago, (Köberle, 1961).

 

Figura 3 – Corte histológico da parede muscular do esôfago em um caso de megaesôfago chagásico, mostrando processo inflamatório na região do plexo mientérico e despovoamento neuronal. Observa-se um único neurônio em degeneração (seta).

 

Figura 4 – Fisiopatologia da forma digestiva da doença de Chagas.

 

Figura 5 – Classificação radiológica do megaesôfago em quatro grupos, conforme a evolução da afecção.

 

Figura 6 – A – Megaesôfago e megaestômago.  B – Megaesôfago e megaduodeno. C – Megabulbo e megajejuno. D – Megacólon.

 

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Forma nervosa

Andréa Alice da Silva
Departamento de Patologia, Faculdade de Medicina, Universidade Federal Fluminense
E-mail: aasilva@id.uff.br

Edição:
Joseli Lannes
Laboratório de Biologia das Interações/IOC
E-mail: lannes@ioc.fiocruz.br, joselilannes@gmail.com

Nas últimas duas décadas o sistema nervoso central (SNC) passou a ser considerado um sítio imunoespecializado protegido de inflamação e infecção pela barreira-hematoencefálica (Ransohoff & Brown, 2012; Obermeier et al., 2016, Manglani & McGavern, 2018), pois tem a capacidade de responder a infecções de modo “mais silencioso” que a maioria dos tecidos. Frequentemente, a resposta imune e inflamatória, com interação entre as células imunes e as células residentes do SNC, participam do controle de agentes infecciosos que muitas vezes resultam em lesões teciduais. Entretanto, o SNC pode albergar agentes infecciosos em sua forma latente, como o protozoário intracelular Toxoplasma gondii e diversos vírus de modo, aparentemente, silencioso. Desde a descoberta da tripanossomíase americana em 1909, posteriormente denominada doença de Chagas, sabe-se que o Trypanosoma cruzi acomete o SNC (Chagas, 1909). Naquela época, Carlos Chagas, Gaspar Vianna e Margarino Torres, entre outros, demonstraram a presença do T. cruzi em células do SNC, principalmente na fase aguda da doença. Foi proposto que, na tentativa de controle do T. cruzi, células mononucleares seriam recrutadas para o espaço extravascular, contribuindo para a formação da meningoencefalite aguda. De modo interessante, o próprio Carlos Chagas definiu a forma aguda maligna, referindo-se à presença de reações inflamatórias focais no SNC que levariam o indivíduo a um quadro mórbido. Segundo relato de Gaspar Vianna (1911), as alterações histopatológicas presentes no SNC de uma criança de 3 meses que foi a óbito acometida pelo “esquizotripanoze de forma aguda” apresentaram-se como múltiplos focos de inflamação com distribuição variada pelo tecido cerebral, sendo a presença do parasito observado em diversas células gliais. Corroborando estes dados, Deolindo Couto e colaboradores (1964) revisaram os estudos das manifestações nervosas concluindo que na fase aguda da doença de Chagas é “indubitável o comprometimento do tecido nervoso e das leptomeninges”. Já Aluízio Prata (2001), chamou a atenção para casos de recém-nascidos prematuros, decorrentes de transmissão vertical, que desenvolveram sintomas neurológicos. Além disso, o pesquisador relata que 5-10% das crianças na fase aguda não tratadas morrem nesta fase devido à insuficiência cardíaca grave ou à grave encefalomielite.

A utilização de diversos modelos experimentais  com diferentes cepas e inóculos do T. cruzi e espécies de animais (camundongos, ratos, cães, macacos) permitiu o avanço no estudo das alterações neurológicas durante a infecção pelo T. cruzi. A elevada patogenicidade de algumas cepas do parasito, principalmente as oriundas de tatu levou à hipótese de neurotropismo descrita por Villela (1925). Entretanto, Amaral e colaboradores (1975) utilizando camundongos albinos infectados com diferentes cepas do T. cruzi sugerem que a diferença na intensidade do parasitismo se deve também às características do hospedeiro e não, exclusivamente, ao tropismo da cepa de T. cruzi. Assim, alguns hospedeiros se apresentam particularmente susceptíveis, enquanto outros mostraram certa refratariedade à infecção ou a alterações imunopatológicas no SNC, sendo estas características influenciadas por (i) idade, (ii) fatores genéticos, (iii) condições nutricionais, (iv) status imunológico do indivíduo, entre outros fatores (Kolodny 1939, Culberston et al., 1942, Hauschka et al., 1950, Roggero et al., 2002, Andrade et al., 2002, Carvalho et al., 2003, Marinho et al., 2004).

Similar ao que foi descrito por Gaspar Vianna (1911), os modelos murinos mais estudados, infectados com  diferentes cepas do parasito, apresentam encefalite na fase aguda, caracterizada, principalmente, pela presença de (i) edema cerebelar, (ii) infiltrados inflamatórios e (iii) formas amastigotas do T. cruzi, como relatado por Alencar e Elejalde (1960) e revisto por Pittella (1991). A presença do parasito é encontrada no cérebro e medula espinhal, assim como lesões características de meningoencefalomielite, com focos inflamatórios perivasculares ricos em macrófagos e dispersos pela substância branca e cinzenta, mas sem área preferencial (Villela & Torres, 1926, Queiroz, 1975).

Buscando compreender a fisiopatogenia das alterações no SNC durante a infecção pelo T. cruzi, vimos desenvolvendo estudos com diversas linhagens de camundongos e cepas do parasito. Em nossos estudos de caracterização das alterações imunopatológicas desenvolvidas nos camundongos C3H/He infectados com a cepa Colombiana, observamos que a meningoencefalite está relacionada ao pico da parasitemia, sendo constituída pelo predomínio de células T CD8+ e macrófagos envolvidos por uma fina rede de um dos principais componentes da matriz extracelular, a fibronectina (Silva et al., 1999). Considerando a tridimensionalidade do tecido nervoso, os infiltrados inflamatórios não estão associados à presença de antígenos do T. cruzi. Procurando entender os mecanismos moleculares envolvidos na entrada das células inflamatórias no SNC e formação da encefalite chagásica, mostramos que as moléculas de adesão celular, principalmente VCAM-1 e seu receptor a integrina VLA-4, exercem papel essencial na suscetibilidade à meningoencefalite (Roffê et al., 2003). As células inflamatórias presentes no sangue periférico de animais em fase aguda expressam receptores para CC-quimiocinas, como a molécula CCR5, sendo um de seus ligantes o CCL5/RANTES expresso no SNC durante a infecção pelo T. cruzi. Contudo, diferente do que previamente mostramos para a miocardite chagásica (Marino et al., 2004), a migração das células inflamatórias para o SNC é independente de CCR5 (Silva et al., 2007). No entanto, as CC-quimiocinas presentes no SNC podem estar desempenhando papel na ativação das células inflamatórias e não necessariamente na entrada destas para o sítio de lesão. Já Roffê e colaboradores (2007) mostraram que na infecção experimental de ratos com a cepa Y do T. cruzi há aumento no sangue periférico de endotelina (ET), um potente vasoconstrictor produzido por células endoteliais que pode agir como um fator pró-inflamatório. Para verificar a participação de ET-1 no SNC, Rachid e colaboradores (2010) utilizaram antagonistas dos receptores de ET-1 e propuseram que os receptores ETA e ETB contribuem para o controle do parasito na fase inicial da infecção, após entrada no SNC, mas não atuam na replicação do parasito numa fase tardia. Ainda, notaram que os antagonistas dos receptores de ET falham na redução da neuroinflamação, inclusive quanto à expressão de CCR5 e interferon gama (IFN-g).

Figura 1: Secções de sistema nervoso central de camundongos infectados pelo Trypanosoma cruzi: (a) diversas formas amastigotas do parasito – verde, seta; (b) astrócito caracterizado pela presença de filamentos GFAP (vermelho); (c) astrócitos infectado pelo T. cruzi, (d) células expressando MHC-II são infectadas pelo T. cruzi; (e) macrófagos (células F4/80+) são infectados pelo T. cruzi. Aumento 1000X; Imunofluorescência; Autores: Andrea Alice da Silva e Joseli Lannes, LBI/IOC, Fiocruz.

 

Em relação às células nervosas, tanto na infecção humana como na infecção experimental em cães, gatos e camundongos, os neurônios são raramente infectados pelo T. cruzi (Pires, 1978, Pittella et al 1990, 1991). Contudo, Chagas (1934) e Queiroz (1975) mostraram que as células piramidais são alvos de infecção pelo T. cruzi. Também, formas amastigotas do parasito são observadas em sítios inflamatórios ou dentro de macrófagos, células gliais (astrócitos e micróglias) e células endoteliais na fase aguda da infecção, como descrito inicialmente por Chagas (1934) e confirmado por outros autores (Queiroz, 1975, Pittella, 1990, Da Mata et al., 2000, Guarner et al., 2001, Silva, 2006, Morocoima et al., 2012). Corroborando os dados acima, Vargas-Zambrano e colaboradores (2013) mostraram que astrócitos da linhagem humana CRL-1718 quando infectados in vitro pelo T. cruzi tem aumento da densidade de expressão de MHC-I e da frequência de células que expressam moléculas de MHC-II e produzem as quimiocinas CCL2 e CXCL8, sugerindo que os astrócitos infectados podem regular a resposta imune dentro do tecido cerebral. Ainda, sugerem que a infecção dos astrócitos ocorre de forma independente do receptor de lipoproteína de baixo densidade (rLDL). Recente, em modelo de infecção aguda e crônica de camundongos mostramos que os astrócitos são as principais células infectadas pelo T. cruzi no SNC. Também, mostrando que astrócitos murinos de cultivo primário e humanos da linhagem U-87MG são infectados in vitro pelo T. cruzi, permitindo o desenvolvimento do ciclo tripomastigota-amastigota-tripomastigota, o que é, de modo aparentemente surpreendente, favorecido pela presença de citocinas inflamatórias, fator de necrose tumoral (TNF) e IFN- (Silva et al., 2015, Silva et al., 2017), como melhor descrito abaixo.
A presença do T. cruzi no líquido cefalorraquidiano foi demonstrada em indivíduos imunocompetentes (8/11) na fase aguda, sem que estes apresentassem alterações neurológicas (Kohl et al., 1982). Este estudo ainda sugere o líquido cefalorraquidiano como uma possível via de entrada do T. cruzi para o interior do SNC. Até o momento, pouco estudos têm se focado em esclarecer a via de entrada do parasito e mesmo as moléculas envolvidas na infecção de células gliais.

 

Figura 2: Seções de sistema nervoso central de camundongos infectados pelo Trypanosoma cruzi, mostrando a presença de células Mac-1+ (leucócitos); células F4/80+ (macrófagos) e células T CD4+ e CD8+ em áreas de meninge e leptomeninge (coluna da esquerda) e parênquima do cérebro. Aumento 100X; Imunoistoquímica; Autores: Andrea Alice da Silva e Joseli Lannes, LBI/IOC, Fiocruz.

 

Não podemos deixar de relatar os estudos que demonstraram a presença de anticorpos que reconhecem componentes do SNC como neurônio/glia, mielina e proteína básica da mielina (Khoury et al., 1979, Ribeiro-dos-Santos et al., 1979, Spinella et al., 1992 e Al-Sabbagh et al., 1998). Nós também mostramos elevada concentração circulante de anticorpos anti-proteína básica da mielina e de seu fragmento encefalitogênico formado pelos aminoácidos 4-14 (Yasuda, 1991), em paralelo à presença de lesão no SNC na fase aguda. Na fase crônica, na ausência da forma nervosa inflamatória, observamos a presença dos anticorpos anti-proteína básica da mielina, mas não do anticorpo anti-fragmento 4-14, conforme revisado por Silva et al. (2010). Assim, apesar dos intensos estudos da meningoencefalite chagásica aguda, ainda é necessário esclarecer o significado biológico da presença dos anticorpos que reconhecem o tecido nervoso.

A forma nervosa crônica ainda hoje é discutível, apesar do reconhecimento desta forma por Chagas (1913) como relatado no clássico artigo de Köberle (1967). Os estudos evidenciaram (i) atrofia cortical com ou sem hidrocefalia, (ii) diminuição da população neuronal e (iii) ativação das células gliais como astrócitos e micróglias, porém não foi possível evidenciar alterações histopatológicas ou mesmo parasitismo (revisto por Alencar, 1982). Diferente de outros modelos, nosso estudo com camundongos C3H/He infectados com a cepa Colombiana do T. cruzi mostrou presença, ainda que escassa, do parasito na fase crônica, confirmando o proposto por Pittella e colaboradores (1990). No entanto, a ausência de inflamação nos sugere a resolução dos processos inflamatórios encontrados no SNC durante a fase aguda da infecção experimental, uma vez que todos os animais sobrevivem à infecção aguda. De maneira intrigante, os camundongos apresentavam distúrbios locomotores que levaram à paralisia parcial dos membros posteriores, principalmente durante a fase crônica, apesar destes não apresentarem alterações imunopatológicas no SNC (Silva et al., 1999). De forma interessante, distúrbios motores e/ou sensoriais anteriormente descritos (Vianna, 1911) também foram observados em estudo com 46 portadores crônicos da doença de Chagas (Mangone et al., 1994). Estes pacientes mostraram déficit cognitivo caracterizado por redução de (i) velocidade de processamento de informação, (ii) capacidade de resolução de problemas e (iii) aprendizagem, quando comparados a indivíduos não infectados. Também, foi mostrado que portadores crônicos da doença de Chagas apresentam alterações eletroencefalográficas (20%) e cognitivas (11,4%) de forma não associada às alterações cardíacas, sugerindo a existência de comprometimento cerebral na fase crônica da infecção chagásica (Prost et al., 2000). Estudos em ratos infectados pelo T. cruzi mostraram que estes apresentam distúrbios de sono e déficit de memória, mesmo na ausência de alterações histopatológicas no SNC (Arankowsky-Sandoval et al., 2001). De fato, mostramos que camundongos de linhagens com graus diferenciados de susceptibilidade à meningoencefalite aguda C3H/He (susceptível) e C57/BL6 (resistente), quando infectados pela cepa Colombiana do T. cruzi, apresentam alterações cognitivas e comportamentais na fase aguda, que persistiram na fase crônica da infecção, tais como depressão e ansiedade (Silva et al., 2010; Vilar-Pereira et al., 2012; Vilar-Pereira et al., 2015), portanto, de forma independente de alterações histopatológicas. Ainda, considerando a diversidade biológica e molecular do T. cruzi (Zingales, 2018), mostramos que a depressão é induzida pela infecção com a cepa Colombiana (Tipo I), mas não pela cepa Y (Tipo II) do parasito. Ainda, esta alteração comportamental foi bloqueada por terapia antidepressiva (fluoxetina) ou antiparasitária (benznidazol) (Vilar-Pereira et al., 2012).
Sabe-se que doenças cardiovasculares favorecem o aparecimento de alterações neurocognitivas (Elderon & Whooley, 2013). Contudo, este não parece ser o caso em portadores da doença de Chagas crônica, pois mesmo parte dos portadores da forma indeterminada/assintomática apresentam alterações cognitivas e comportamentais (Prost et al., 2000; Lima-costa et al., 2009). Estamos avaliando se este também é o caso na infecção experimental da DC, de modo a traçar propostas mecanísticas que expliquem a existência destas alterações na doença de Chagas crônica. Neste contexto, sabendo que a gravidade da doença de Chagas crônica é associada a um processo inflamatório sistêmico enriquecido em TNF, IFN- e outras citocinas (Pérez-Fuentes et al., 2003, Perez et al., 2011), tratamos animais cronicamente infectados com anticorpo bloqueador da citocina TNF (anti-TNF) e modulador do TNFR1 (pentoxifilina). Estas terapias foram capazes de reduzir a imobilidade (testes de nado forçado e suspensão da cauda) dos animais infectados, comparados aos seus respectivos controles não-infectados e tratados com os veículos (Vilar-Pereira et al., 2012). Este conjunto de dados sugere que alterações comportamentais, como a depressão, presentes na infecção experimental pelo T. cruzi podem ser devido à influência direta do parasito ou devido à produção sistêmica de citocinas pró-inflamatórias, como TNF, porém sugerindo que não seja decorrente da produção in situ desta citocina no SNC (Vilar-Pereira et al., 2012), o que precisa ser mais explorado.
O estudo do SNC na infecção chagásica ganhou maior interesse em indivíduos imunocomprometidos como os pacientes com neoplasias ou submetidos a transplantes, bem como indivíduos co-infectados imunocomprometidos, que desenvolvem a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), pois estes desenvolvem graves alterações imunopatológicas neste tecido (Pacheco et al., 1998, Ramos Jr., 2004, Almeida et al., 2009, Fernandes et al., 2017). Sugerido por Ramos Jr. (2004), a reativação da doença de Chagas tornou-se um evento clínico de interesse epidemiológico como condição indicativa de AIDS na América, respaldado em 2005 pela OMS em Relatório Técnico (revisto por Almeida et al., 2011). Neste contexto, as principais alterações neurológicas em indivíduos com reativação da meningoencefalite chagásica são (i) hipertensão intracraniana, (ii) meningite, (iii) paresias, (iv) plegia, (v) perda progressiva da consciência, (vi) dores de cabeça e (vii) convulsões. De fato, a manifestação da reativação é mais frequente quando o indivíduo HIV+ apresenta contagem ≤ 200 linfócitos CD4+/mm3 de sangue circulante, não sendo ainda esclarecido o exato mecanismo da reativação da infecção no SNC durante a AIDS. Já as alterações histopatológicas, encontradas principalmente em áreas de substância branca, mas ausentes no núcleo basal, são lesões necróticas ou com aspecto tumoral, com numerosas formas amastigotas do parasito encontradas nas células gliais ou macrófagos localizados nas áreas perivasculares das meninges. Nestes casos, o parasito pode ser detectado no sangue e, especialmente, no líquido cefalorraquidiano (Jardim & Takayanagui 1994), sem que até hoje tenha sido esclarecido o significado deste achado. Não podemos deixar de mencionar que 44% dos indivíduos desenvolvem intensa miocardite durante a reativação, sendo, contudo, a meningoencefalite mais frequente (75-80% na coinfecção com HIV e 20% dos pacientes infectados que sofrem transplante renal) (Ferreira, 1997, Prata, 2001). Nestes casos, a participação do parasito é sustentada pelos achados mostrando que o tratamento tripanossomicida com benznidazol reverte o quadro de meningoencefalite (Antunes et al., 2000, Pinazo et al., 2013). Em modelo experimental de reativação da infecção chagásica estabelecidos na fase crônica com diversos imunossupressores (azatioprina, betametazona e ciclosporina), Andrade e colaboradores (1997) mostraram que estes animais apresentaram infiltrados inflamatórios com sítios de necrose no SNC. Entretanto, ninhos de parasito e/ou seus antígenos não foram detectados no tecido nervoso, apesar de encontrados no tecido cardíaco. Já a reativação da infecção chagásica em pacientes crônicos imunossuprimidos, além de presença elevada de parasitos circulantes e lesão necrótica e hemorrágica, apresenta células glias e macrófagos marcadamente parasitados (Rocha et al., 1994). Corroborando estes achados, mostramos que camundongos C3H/He infectados e submetidos a tratamento com imunossupressores na fase crônica apresentam intensos infiltrados infamatórios e elevado parasitismo no SNC associados à re-expressão da molécula de adesão vascular VCAM-1 nas células endoteliais dos vasos sanguíneos presentes no SNC (Roffê et al., 2003). Recentemente, foi mostrado que o astrócito humano quando infetado in vitro pode albergar, concomitantemente, o HIV e o T. cruzi, e nesta condição o parasito é capaz de inibir a replicação viral sem interferir na infectividade do HIV. Além disso, a infecção pelo T. cruzi reduz a apoptose de astrócitos, via efeito protetor da secreção de citocina IL-6 por estas células coinfectadas (Urquiza et al., 2017). Entretanto, muitas questões ainda permanecem não esclarecidas, como quais os mecanismos da reativação no SNC? Seria via parasito já instalado de forma silenciosa, visto o parasito ser detectado via imunoistoquímica em escassos cortes de cérebro (Roffê et al., 2003), ou mesmo dentro de astrócitos in vitro (Silva et al., 2015)? Ou seria via uma reinfecção e novo acesso ao SNC pelo parasito? Quais moléculas estariam envolvidas na entrada do parasito nas células gliais e mesmo no controle do parasito na fase crônica? Qual seria o papel da inflamação sistêmica e a produzida no sítio cerebral?
Buscando compreender o papel de citocinas na reativação da encefalite chagásica aguda, utilizamos camundongos deficientes em IL-12 (IL-12-/-) ou IFN (IFN-/-) e seus controles C57BL/6 infectados com a cepa Colombiana. Após infecção, os camundongos foram submetidos ao tratamento com benznidazol e ao suspender este tratamento, nós não observamos inflamação no coração ou SNC dos camundongos C57BL/6. Já os animais IL-12-/- apresentaram drástica inflamação, acompanhada de intenso parasitismo no SNC comparada à discreta inflamação e parasitismo desenvolvidos pelos animais IFN-/-. As diferenças na reativação no sítio do SNC encontradas entre os animais IL-12-/- e IFN-/- foram atribuídas, especialmente, à presença de IFN, uma vez que células produtoras de IFN estão presentes no baço dos camundongos IL-12-/-. Assim, o nível de deficiência de IFN seria o fator determinante do sítio de reativação da infecção pelo T. cruzi em hospedeiros imunocomprometidos (Michailowsky et al., 2001). Recentemente, mostramos que in vivo células GFAP+ (astrócitos) infectadas pelo T. cruzi estão próximas de células IFN-+ e de células Iba-1+ e CD3neg sugerindo interações entre micróglias produtoras de IFN- com astrócitos infectados pelo T. cruzi. De modo importante, a presença de IFN- na infecção in vitro dos astrócitos favorece a proliferação e liberação do T. cruzi, que completa seu ciclo nestas células, e a produção de TNF e óxido nítrico (Silva et al., 2015). Neste contexto, a presença do TNF favorece a colonização e egressão do parasito, via aumento da expressão do receptor 1 do TNF (TNFR1) e, também, a produção de TNF e IL-6 pelos astrócitos infectados in vitro (Silva et al., 2017). É provável que a infecção pelo T. cruzi na presença do TNF, com manutenção de ambiente inflamatório induza a perpetuação da replicação do parasito nas células gliais, como os astrócitos, favorecendo assim alterações comportamentais na infecção pelo T. cruzi (Vilar-Pereira et al., 2012). Corroborando estes dados, mostramos que o tratamento com pentoxifilina, modulador da expressão de TNFR1, inibi a suscetibilidade dos astrócitos à infecção in vitro pelo T. cruzi, já o tratamento in vivo com anticorpos anti-TNF (infliximab) reduz o número de ninhos de amastigotas dentro do SNC. Apesar de não ser possível distinguir a influência do TNF sistêmico e do TNF produzido in situ, nós propomos que este circuito inflamatório induzido pela interação de células gliais com o parasito explique, pelo menos em parte, as alterações cognitivas, como depressão e ansiedade, descritas na fase crônica da infecção pelo T. cruzi (Vilar-Pereira et al., 2012, Vilar-Pereira et al., 2015). Esta proposta se baseia na confirmação crescente da importância da neuroinflamação levando a distúrbios neurodegenerativos (Ransohoff et al., 2016). Considerando ainda a idade, alterações metabólicas e infecções que favorecem o dano neuronal e sua morte (Klein et al., 2017; Kabba et al., 2018), também a ativação microglial pode levar a secreção de moléculas neurotóxicas ou neuroprotetoras, influenciando o processo inflamatório e, consequentemente, a morte neuronal, levando a processos neurodegenerativos, como a depressão descrita na doença de Chagas e em seus modelos experimentais.
Diante do acima exposto, hoje podemos confirmar que na fase aguda da doença de Chagas há intensa presença de parasito no tecido cerebral acompanhado de neuroinflamação, mas na fase crônica sugere-se regressão desta inflamação e redução da carga parasitária, ainda que este persista principalmente em astrócitos. Deste modo, se instala a forma nervosa de aspecto mais neurodegenerativo do que neuroinflamatório, cujos mecanismos moleculares precisam ser desvendados. Contudo, a indicação de que intervenções terapêuticas especificas (antidepressivos) e antiparasitárias podem reverter estes processos, já abre perspectivas para uma melhor qualidade de vida do portador da doença de Chagas acometido por alterações comportamentais como ansiedade e depressão.

 

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